Pharmaceutical Technology Andina Ed. 1-20

34 Edición ANDINA #1 - Año 2020 Pharmaceutical Techno logy muestreo y cada [n]uevo [p]roducto que se [i]ntroduce (NPI) se someten a prueba a pequeña escala (es decir, recuperación/ limpieza) y se necesita demostrar la desnaturalización de las proteínas (es decir, la degradación de las proteínas usando químicos caseros) para verificar que la instalación está en condiciones. Cada programa (limpieza/SIP) tiene un programa de monitoreo/mantenimiento continuo que se ejecuta anualmente para comprobar que los sistemas per- manecen en un estado validado”, afirma el funcionario de AstraZeneca. “Los protocolos de limpieza entre una instalación de fabricación de un solo mAb y de mAb múltiples evalua- rían el producto degradado como una impureza orgánica en el principio activo del siguiente lote”, señala Paul Lopolito, gerente senior de Servicios Técnicos de STERIS. “En una instalación de múltiples productos de mAb, la principal diferen- cia es que se tiene que evaluar el riesgo de contaminación cruzada de los con- taminantes del proceso del producto de mAb con los atributos de calidad de un producto de mAb diferente y posterior”, agrega Beth Kroeger, gerente, Servicios Técnicos de STERIS. “Una evaluación de riesgo debe incluir una estimación de la degradación de principios activos, su capacidad de enjuague, la toxicidad, las proteínas de la célula huésped, los me- dios, los residuos del agente de limpieza, la capacidad del proceso de limpieza y la carga biológica y las endotoxinas bacterianas”, señala Kroeger. Protocolos necesarios En una instalación de biofabricación donde se producen múltiples mAb tera- péuticos, es importante tener en cuenta qué tipos de validación de limpieza son necesarios y con qué frecuencia se debe realizar la validación. El funcionario de AstraZeneca señala que el manteni- miento de la validación de la limpieza se realiza anualmente en las instalaciones de la empresa en Frederick utilizando un enfoque de matriz. “Para cada NPI, se requiere limpieza/recuperación a pequeña escala, desnaturalización de proteínas y verificación de limpieza a gran escala (enfoque de matriz)”, afirma el funcionario. Además, establecer si el producto es más difícil de limpiar en comparación con los productos ante- riores determinará los requisitos para la validación/verificación de la limpieza. Lopolito señala que se debe realizar una evaluación de riesgos para la to- xicidad, la solubilidad, la capacidad de enjuague del producto de degradación, los medios y los componentes amorti- guadores del producto mAb entrante en comparación con los procedimien- tos existentes de limpieza validados para todo el proceso de los productos actuales. “Si este nuevo mAb no se considera el peor caso, entonces se debe ejecutar al menos una corrida de producción bajo condiciones normales de proceso para la validación o verificación de la limpieza. Siempre que no se realicen cambios significativos al proceso, generalmente no se requiere la revalidación. La verifi- cación continua del proceso debe estar en vigencia para ver la tendencia de los atributos de calidad a fin de establecer la capacidad del proceso de limpieza y el control de rendimiento”, explica. Deben estar en vigencia sistemas que ayuden a mantener un entorno estéril para la fabricación. En términos de limpieza y validación de SIP, todos los equipos, sistemas y partes de pro- ducción utilizadas para la fabricación deben limpiarse con un ciclo validado antes de su uso, dice el funcionario de AstraZeneca. “Los ciclos de limpieza demuestran que las superficies de los equipos están limpias y libres de residuos y garantizan que se elimine cualquier producto sobrante”, afirma el funcionario. Kroeger observa, sin embargo, que no se requieren sistemas adicionales en una instalación de múltiples mAb en comparación con una instalación de un solo mAb “a menos que la instalación esté fabricando productos como los conjugados de anticuerpo-fármaco (ADC), debido al potencial aumento de la toxicidad de la porción de molécula pequeña del ADC, o productos que no sean mAbs/molécula grande”. Lopolito agrega que la separación de procedimientos debe existir con un espacio de área separado entre productos y lotes en una instalación de múltiples mAb. “Obviamente, las co- lumnas empacadas y las membranas de ultrafiltración serían exclusivas de cada producto, pero el equipo no necesita ser exclusivo una vez que se retiran la resina o las membranas.