Pharmaceutical Technology Ed. 173

8 EdiciónSudamérica 2021 - N º173 Pharmaceutical Techno logy de ampliación limitada, una dificultad que se encuentra más ampliamente en la traducción de células en terapias celu- lares seguras y eficaces es la necesidad de modificar, expandir y mantener las células en condiciones ex-vivo , evidente en el escaso número de tipos de células que se han proporcionado a la clínica”, añade Foster. Dificultades como éstas son las que han impulsado la innovación que se ve en las tecnologías de fabricación y desarrollo de fármacos. Por ejemplo, se espera que el rápido desarrollo y la aprobación de la autoridad reguladora de varias vacunas contra el COVID-19 conduzcan a un plazo más corto para desarrollar y aprobar nuevos productos biológicos, dice Temple. Este plazo redu- cido se verá favorecido por los avances en la disponibilidad de pruebas y téc- nicas más rápidas, como la toxicología in vitro y la secuenciación de próxima generación, añade. Mientras tanto, tras- ladar las nuevas tecnologías a la escala comercial de producción plantea sus propios desafíos. “La ampliación del cul- tivo celular es un desafío continuo en la aplicación de células madre y primarias como terapéuticas en comparación con la ampliación de, por ejemplo, líneas ce- lulares estables como las [derivadas de] células CHO [ovario de hámster chino] (1)”. “Al ampliar las nuevas tecnologías, se espera que los fabricantes tengan en cuenta los requisitos para generar suficiente material clínico y material adicional para realizar pruebas y estu- dios de estabilidad”, enfatiza Temple. Otro desafío potencial, dice Temple, es aclarar los estudios relacionados con la química, la fabricación y los controles (CMC) que deben realizarse si se utiliza una tecnología novedosa (por ejemplo, equipo novedoso, proceso de fabricación novedoso y/o sustratos biológicos novedosos) ya que hay pocos o ningún precedente a seguir. Sin em- bargo, en el lado positivo, se espera que las innovaciones en el uso de materias primas sintéticas y equipos desechables mejoren el desarrollo del proceso de fabricación, dice. Modalidades de próxima generación Vacunas intranasales: Las dificul- tades. El ritmo vertiginoso con el que se desarrollaron las vacunas contra el COVID-19 ha puesto de relieve la ne- cesidad de respuestas más ágiles a las emergencias sanitarias, lo que incluye la necesidad de una administración más rápida y sencilla de las vacunas. Si bien no es necesariamente una nueva idea tecnológica, las vacunas intranasales son una posible respuesta para abordar la necesidad de una administración mundial. Meissa Vaccines, con sede en EE.UU. , está trabajando para desarrollar una vacuna intranasal viva atenuada (LAV) para COVID-19, con ensayos de fase I ya en curso (2). La vacuna candidata de Meissa se puede fabricar de forma rentable con inmunidad de dosis única para satisfacer la demanda mundial, según Marty Moore, fundador y director ejecutivo de Meissa Vaccines. Meissa está superando las dificul- tades tradicionales que plantea la ate- nuación de un virus vivo para su uso en una vacuna intranasal. “La atenuación de un virus para producir una vacuna debe equilibrar la reducción de su viru- lencia al tiempo que debe conservar su capacidad para estimular una respuesta inmune eficaz o inmunogenicidad”, dice Moore. La empresa comenzó a desarrollar una vacuna pediátrica para el virus respiratorio sincicial (RSV). “La infección natural por RSV no estimula una respuesta inmune sólida, y la in- munidad después de la infección por SARS-CoV-2 disminuye, por lo que se requieren tecnologías de vacunas, como nuestra plataforma AttenuBlock, que mejoran la inmunogenicidad”, explica Moore. Los procesos tradicionales para hacer vacunas vivas atenuadas implican pasa- jes en serie, deleciones de genes u otras estrategias de mutación, señala. “Estas estrategias, sin embargo, generalmente afectan la maquinaria de replicación viral, lo que puede comprometer la in- munogenicidad del candidato a vacuna”. Vacunas intranasales: Llamada a la innovación . En el caso de Meissa, el de- sarrollo de su vacuna recombinante viva atenuada intranasal también ofrece im- portantes oportunidades como vacuna final contra COVID-19. Moore utiliza el ejemplo de la vacuna antipoliomielítica oral viva, que tuvo éxito en su capacidad para bloquear la transmisión. En compa- ración con la vacuna antipoliomielítica inactivada, la vacuna antipoliomielítica oral viva atenuada (replicante) propor- cionó una fuerte inmunidad y bloqueó bien la transmisión. Este ejemplo motivó a la empresa a desarrollar una vacuna candidata intranasal. “Ese es nuestro objetivo para nuestra vacuna viva atenuada recombinante contra COVID-19: proporcionar una fuerte inmunidad con una sola dosis intranasal con un alto potencial para bloquear eficazmente la transmisión”, afirma Moore. La plataforma patentada de Meissa, conocida como AttenuBlock, utili- za biología sintética para generar candidatos a vacunas de RSV vivos atenuados diseñados para aumentar la expresión de antígenos y disminuir o eliminar los genes de expresión que contrarrestan la respuesta inmune. “La plataforma AttenuBlock incorpora 10 años de investigación y desarrollo en la Universidad de Emory, donde los inves- tigadores emplearon la desoptimización de codones racional y precisa y otras estrategias genéticas para producir cientos de mutaciones específicas en el genoma del RSV, lo que proporciona un control exquisito sobre la expresión de la proteína viral”, explica Moore. “Usamos la desoptimización de codones para reducir la eficiencia de traducir el ARNm viral [ARN mensajero] en proteínas. Al seleccionar y reempla- zar cuidadosamente los codones usados comúnmente con codones no preferidos en genes virales que inhiben la respues- ta inmune, la traducción de estos ARNm virales en proteínas se vuelve ineficaz. Este enfoque da como resultado una gran atenuación, inmunidad optimizada y estabilidad genética”, afirma Moore. Para COVID-19, Moore señala que es importante tener en cuenta que la vacuna candidata de Meissa no es un SARS-CoV-2 completo. “La nuestra está diseñada como una columna vertebral de RSV atenuada viva que expresa una proteína espícula de SARS-CoV-2 completamente funcional, en lugar del antígeno de RSV. La razón por la que lo hicimos es porque los coronavirus, como familia de virus, tienen una alta tasa de recombinación y los virus como el RSV no. Vimos esa inestabilidad genética de los coronavirus como un obstáculo importante para el desarrollo de un SARS-CoV-2 vivo tradicional atenuado”, explica. Las vacunas vivas atenuadas se fa-