Pharmaceutical Technology Ed. 173

14 EdiciónSudamérica 2021 - N º173 Pharmaceutical Techno logy tipos de células funcionales necesarias para sustentar el desarrollo de terapias celulares ex vivo y también el potencial para ser pioneros en una nueva clase de terapias de reprogramación in vivo para indicaciones de alta necesidad clínica insatisfecha en inmunooncología, of- talmología y otras áreas de patologías. El principal obstáculo para una nueva tecnología como ésta en su traducción a bioterapias viables es demostrar beneficio clínico y seguridad in vivo , dice Foster. “En casos de modalidades innovadoras de tratamiento, sobre todo, hay poca experiencia y datos históricos a los que referirse”, enfatiza. En cuanto al desarrollo de terapias de células alo- génicas, por ejemplo, la eficacia clínica se ha demostrado a través de terapias con células autólogas, pero el uso de células pluripotentes como material de partida y la integración de la modifica- ción genética requiere una evaluación exhaustiva del riesgo de tumorigenici- dad e inestabilidad genética, explica. Desarrollo de la terapia celular: Una llamada a la innovación. “Para ofrecer una terapia celular más segura, más eficaz y escalable a los pacientes, particularmente en inmunoterapia, los desarrolladores tienen como objetivo reducir los factores inductores de toxi- cidad, cambiar hacia terapias celulares alogénicas y expandir la gama de tipos de células clínicamente viables”, dice Foster. Señala algunas tendencias de de- sarrollo actuales, como el uso de herramientas de edición de genes para eliminar componentes inmunogénicos, incorporar interruptores de seguridad y reducir la expresión de citocinas asociadas con eventos adversos graves. Explica que la expansión de los tipos de células terapéuticas ha visto avances en el aumento de tipos de células alter- nativos que llegan a ensayos clínicos, como las células asesinas naturales y los macrófagos. Este progreso va acompañado de esfuerzos continuos en la caracterización de subtipos raros con altos niveles de funcionalidad de- seada, como las células T gamma delta, y el descubrimiento de nuevos tipos de células a través de innovaciones unicelulares. “Inspirándose en el descubrimiento [por K. Takahashi et al.] de los factores inductores de pluripotencia OKSM [OCT4, SOX2, KLF4 y MYC] (4), el cam- po ha estado trabajando para generar una fuente universal de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) para la derivación de cualquier tipo de célula de interés”, dice Foster. “Se ha invertido un esfuerzo con- siderable en el desarrollo de terapias celulares disponibles en el mercado derivadas de las iPSC; sin embargo, el progreso se ha visto limitado por la capacidad del campo para identificar y recapitular las vías de desarrollo para diferenciar libremente los tipos de células diana de las iPSC, al mismo tiempo que adquieren y mantienen su madurez funcional requerida con fines terapéuticos”, agrega Foster. Mientras tanto, con la creciente dis- ponibilidad de datos bioinformáticos de alto rendimiento, los investigadores han desarrollado enfoques computacionales innovadores para abordar sistemáti- camente los desafíos que plantea la reprogramación celular. Las tecnologías de plataforma, como MOGRIFY, utilizan datos de la red transcriptómica y reguladora para predecir los factores reguladores clave y las moléculas pequeñas que dirigen la reprogramación celular, explica Foster. El uso de los datos de esta manera per- mite la transdiferenciación de cualquier tipo de célula objetivo de cualquier tipo de célula fuente. Otras tecnologías complementarias, como epiMOGRIFY, despliegan la epigenética para predecir las condiciones óptimas de cultivo libre de xenógenos para el mantenimiento celular y para respaldar la reprograma- ción celular. “Cuando se combinan, estas técnicas brindan una oportunidad única para mejorar los métodos de reprogramación de avance de células madre existentes o eludir las vías de desarrollo por com- pleto, lo que permite la reprogramación directa de la fuente escalable de tipos de células funcionales necesarias para transformar el desarrollo de terapias celulares ex vivo, y además, la explo- ración de nuevas clases de terapias de reprogramación in vivo , que ofrecen el potencial de introducir la reprograma- ción celular in situ ”, enfatiza Foster. Necesidades insatisfechas y dirección futura La dirección futura de las tecnologías de desarrollo de fármacos puede seguir en gran medida los resultados a corto plazo de las bioterapias actualmente en desarrollo y cómo se manejan. Por ejemplo, las perspectivas a largo plazo de las vacunas de ARNm dependen de la mejora de los requisitos actuales de temperatura fría para el almacenamien- to y envío. “Si esto es factible, se esperaría que el desarrollo de tecnologías basadas en ácidos nucleicos progrese para desa- rrollar productos con otras aplicaciones para el cuidado de la salud, como tera- pias basadas en proteínas. Las autoridades reguladoras inter- nacionales han apoyado los avances en biología molecular, tanto con respecto al análisis y las pruebas de productos como con respecto a la aplicación del producto, y se espera que esto conti- núe”, dice Temple. Añade además que no es descabellado sugerir que se pueden requerir más datos clínicos y de produc- tos y análisis de datos para responder a la pregunta de qué dirección pueden tomar las terapias basadas en ARN en el futuro, y para comparar la aplicación de la tecnología de ácidos nucleicos con, por ejemplo, la aplicación de vacunas virales derivadas de cultivos celulares, que han sido desarrolladas y aprobadas durante un tiempo significativamente más largo. Las vacunas intranasales generan tanto anticuerpos de la mucosa (IgA) en la cavidad nasal como anticuerpos que circulan en la sangre (suero), propor- cionando una alternativa a las vacunas inyectadas, que normalmente no hacen un trabajo suficiente para bloquear la transmisión, señala Moore. “En contraste, las vacunas inyecta- das típicamente inducen anticuerpos circulantes pero no en las mucosas. Si bien los anticuerpos circulantes son importantes para prevenir enfermeda- des pulmonares graves, los anticuerpos de las mucosas son importantes para bloquear la infección y la transmisión de virus respiratorios”, afirma. “Creemos que las vacunas de final del juego para COVID-19 deben poder hacer ambas cosas: prevenir enfermedades y