Sudam‚ erica ‚ e 194 Edición Aprovechar los avances en las pruebas bioanalíticas Mejora de la sostenibilidad de la fabricación de API con tecnologías de reciclaje
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4 Edición Sudamérica 2025 - N º194 Pharmaceutical Technology Sumario Edición Nº194 Marzo 2025 Artículos ® Sudamerica Pharmaceutical Technology Integración de tecnologías avanzadas para el análisis farmacéutico Mejora de la sostenibilidad de la fabricación de API con tecnologías de reciclaje Aprovechar los avances en las pruebas bioanalíticas PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY editada y distribuida por: EDICIONES VR S.A. Buenos Aires, Argentina WhatsApp: (+54 9 11) 4424-2885 e-mail: info@edicionesvr.com www.edicionesvr.com Todos losderechos reservados.Pharmaceutical Technology y Pharmaceutical TechnologyEdiciónSudaméricasonmarcas pertenecientes a MJH Life SciencesTM .
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6 Edición Sudamérica 2025 - N º194 Pharmaceutical Technology ® Sudamerica Pharmaceutical Technology Las opiniones editoriales o científicas que se reproducen son exclusivamente responsabilidaddesusautores,enningúncasodeestapublicacióny tampoco de la empresa editora. Derechos reservados. Prohibida su reproducción total o parcial, por cualquier medio electrónicoomecánico,nipor fotocopia,nipor cualquierotrosistemadereproducción de información sin el permiso de MJH Life Sciences y/o la empresa editora. Continuación Indice de Rubros y Anunciantes DIRECCION DE ARTE Y PRODUCCION: Silvia Lopardo grafica@edicionesvr.com PRODUCCION: Fernanda Estraviz avisos@edicionesvr.com TRADUCCIONES TECNICAS: DMV International Traslations dmw@dmvtranslations.com DIRECCION GENERAL: Lucas A. González lucasgonzalez@edicionesvr.com Dpto. COMERCIAL: Patricia Nosetti pattonosetti@edicionesvr.com Cecilia Fernández cecilia@edicionesvr.com DPTO. INTERNACIONAL: international@edicionesvr.com ADMINISTRACION: Florencia Covello administracion@edicionesvr.com SUSCRIPCIONES: suscripciones@edicionesvr.com staff Foto de tapa Adobe Stock Nuestras Empresas y sus Productos Emulsiones Pickering: Parte 2 Consideraciones farmacéuticas y métodos de fabricación Artículos Edición Nº194 Marzo 2025 Sumario Estrategias para superar dificultades frecuentes en la transferencia de tecnología
INDUSTRIAS HOGNER
8 Edición Sudamérica 2025 - N º194 Pharmaceutical Technology Integración de tecnologías avanzadas para el análisis farmacéutico El uso de la tecnología analítica de procesos (PAT) y de soluciones digitales avanzadas como la inteligencia artificial (IA) y el aprendizaje automático (ML) son un componente crucial de la transición a la industria farmacéutica 4.0. La PAT online / inline / at-line permite el monitoreo en tiempo real de los procesos Cynthia A. Challener Este artículo fue publicado anteriormente en Pharmaceutical Technology USA Vol. 48 Nº12 (2024). Traducido por DMV International Traslations Cynthia A. Challener, PhD, es editora colaboradora de Pharmaceutical Technology ® . Las tecnologías de automatización ofrecen un potencial real paramejorar la capacidad de respuesta y la toma de decisiones en el desarrollo de medicamentos.
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10 Edición Sudamérica 2025 - N º194 Pharmaceutical Technology durante el desarrollo y la fabricación. Esa información se puede aplicar luego para respaldar el control de procesos, lo que genera un rendimiento más consistente. Cuando la PAT se integra con algoritmos de IA/ML, es posible desarrollar modelos predictivos que permiten unmejor control, respaldan una toma de decisiones más efectiva y reducen los riesgos, lo que conduce a operaciones optimizadas, experiencias mejoradas para los clientes ymejores resultados financieros, según Edita Botonjic-Sehic, directora de análisis de procesos, ingeniería de datos y ciencia de datos en ReciBioPharm. Mejorar el rendimiento del sensor blando Varias herramientas PAT son especialmente adecuadas para la integración con algoritmos de IA y ML. En la parte superior de la lista se encuentran los sensores blandos, que integran una capa de software basada en un modelo matemático que se emplea para monitorear los estados del proceso - observa Stacy Shollenberger, gerente sénior de tecnología analítica de procesos en MilliporeSigma. Sin embargo, el análisis de los resultados es complejo y requiere un alto nivel de experiencia para identificar, corre - lacionar y cuantificar la señal y usarla para el análisis predic - tivo - según Kaschif Ahmed, científico de datos principal de ReciBioPharm. “La mejor solución de integración es aquella que tiene una gran flexibilidad para la medición y el análisis y que se puede validar fácilmente sin la necesidad constante de calibración”, agrega. Los modelos de IA/ML se pueden integrar directamente dentro de la herramienta PAT, lo que proporciona un medio basado en datos para estimar o predecir parámetros que de otro modo son difíciles de medir o no se pueden medir directamente, dice Moritz von Stosch, director de innovación de DataHow. Shollenberger señala los sensores espectroscópicos, como Raman, resonancia magnética nuclear (RMN) y tecnologías de infrarrojo cercano (NIR), que ofrecen una medición casi instantánea de metabolitos y nutrientes clave (por ejemplo, lactato, glucosa). Sin embargo, los espectros generados por estas técnicas requieren una interpretación utilizando mo-
Pharmaceutical Technology 11 Edición Sudamérica 2025 - N º194 delos quimiométricos que aprovechen algoritmos de IA/ML adaptados para el análisis químico. La espectrometría demasas, señala, también puede beneficiarse enormemente de la interpretación de los espectros producidos mediante IA/ML. Mientras tanto, la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) y la cromatografía líquida de ultraalto rendimiento (UHPLC) también se pueden acoplar a analizadores en línea que se basan enmodelos y se utilizan para monitorear la pureza del producto casi en tiempo real - según Shollenberger. Es importante destacar que, en comparación con los enfoques de regresión lineal estándar, el ML puede aumentar la precisión de la predicción cuando surgen no linealidades (por ejemplo, debido a superposiciones en los espectros) - dice von Stosch. También es posible la fusión de datos de diferentes sensores, lo que permite capturar mejor el estado general del proceso y reducir el impacto del ruido de medición. “Al fusionar la información de los sensores con las predicciones GRIFOLS
12 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2025 - N º194 provenientes de los modelos de proceso, se puede ampliar el rendimiento de estos enfoques (por ejemplo, en el caso de relaciones señal-ruido bajas)”, señala. Dependiendo del alcance del monitoreo, Shollenberger señala que losmodelos híbridos que combinan IA/ML con conocimiento mecanicista pueden ser más adecuados para el monitoreo en tiempo real que losmodelos de IA/ML solos porque los primeros generalmente capturan mejor la complejidad de los bioprocesos, lo que lleva a resultados de simulación más confiables, interpretables y generalizables. Los procesos previos en particular son los que más se benefician de los modelos híbridos - dice - ya que se caracterizan por el alto grado de imprevisibilidad inherente a las células vivas. También hay aplicaciones para IA/ML fuera de los sensores blandos. Por ejemplo, van Stosch señala que la llegada del aprendizaje profundo, un método de ML específico, también ha hecho posible el procesamiento de imágenes en tiempo real. “Hoy en día, los métodos de aprendizaje automático se utilizan para contar células o partículas, clasificar diferentes tipos de células o partículas, inspeccionar viales para su liberación y otras aplicaciones”, comenta von Stosch. De aplicación universal Las herramientas PAT integradas con modelos impulsados por IA/ML se pueden utilizar en muchas aplicaciones diferentes en todas las modalidades, el ciclo de desarrollo y fabricación de fármacos y las operaciones unitarias. “Estas herramientas integradas son adecuadas para todo tipo de procesos, que incluyen los que producen moléculas pequeñas y produc - tos bioterapéuticos, y para operaciones unitarias tanto ascendentes como descendentes a escala de desarrollo y fabricación de procesos”, afirma Botonjic-Sehic. “La operación en tiempo real y la toma de decisiones inmediatamediante herramientas PAT y gemelos digitales aumentarán el rendimiento y reducirán los fallos durante el desarrollo y la fabricación de procesos”, observa Ahmed. Por estas y otras razones, Botonjic-Sehic señala que el uso de PAT e infraestructura digital cuenta con el apoyo de los reguladores, y existen algunas directrices disponibles para ayudar a la industria a avanzar en esta dirección. La optimización de procesos en tiempo real basada en modelos de procesos es una actividad específica que puede be - neficiarse especialmente de la IA/ML en el nivel ascendente, según Shollenberger. “La integración demodelos híbridos de IA/ ML con PAT en el desarrollo de procesos ayuda a acelerar la comprensión del proceso, lo que incluye el impacto de diferentes parámetros críticos del proceso (CPP) en los atributos críticos de calidad del producto (CQA), y facilita la extrapolación del conocimiento del proceso a diferentes escalas”, afirma. Las actividades dedesarrollodeprocesos pueden beneficiarse enormemente de un seguimiento más continuo del estado del proceso y de la capacidad de tomar decisiones durante o después de la corrida, en lugar de tener que esperar los análisis durante varias horas o días, coincide von
Pharmaceutical Technology 13 Edición Sudamérica 2025 - N º194 Stosch. “Además de acelerar el desarrollo de procesos, las herramientas PAT conmodelos integrados de IA/MLpuedenhacer posible la optimización de procesos sobre la marcha”, afirma. Esta gestión del conocimiento también es crucial para una ampliación y transferencia fluida del proceso desde el desa - rrollo a las escalas piloto y de fabricación, al mismo tiempo que se garantiza un rendimiento estable y eficaz, sostiene Shollenberger. Como ejemplo, Shollenberger destaca el uso de métodos de control estadístico de procesos multivariados dentro de un enfoque de calidad por diseño para el desarrollo de proce - sos con el fin de mantener los CPP y CQA dentro del espacio de diseño identificado y nuevas herramientas de diseño de experimentos (DoE) de IA/ML como el DoE bayesiano para reducir el esfuerzo experimental y los costos de desarrollo al proporcionar experimentos que son los más informativos para caracterizar los procesos. Por último, señala el uso de gemelos digitales para predecir el rendimiento de los procesos a escala de producción al reflejar y extrapolar los conoci - mientos obtenidos a partir de experimentos a menor escala. “Este enfoque permite una representación más precisa de cómo se comportarán los procesos en la producción a gran escala, lo que en última instancia agiliza el desarrollo de pro - cesos y mejora la eficiencia general”, comenta Shollenberger. Además de respaldar la ampliación del desarrollo de procesos a la producción al aprender a adaptar los parámetros HYDRO SETEINT
14 Edición Sudamérica 2025 - N º194 Pharmaceutical Technology de proceso dependientes de la escala y optimizar sus configuraciones, los modelos de IA/ML/híbridos que admiten el monitoreo y control en tiempo real o casi en tiempo real pueden mejorar en gran medida la eficiencia, la confiabili - dad, el rendimiento y la calidad del producto del proceso, dice Shollenberger. Botonjic-Sehic coincide en que la PAT y la infraestructura impulsada digitalmente pueden reducir la incertidumbre al proporcionar información sobre las condiciones del proceso a través de simuladores mejorados con datos en tiempo real de PAT e IA/ML integrados. “La IA/ML con PAT también permitirá realizar pruebas de liberación en tiempo real debido a la capacidad de lograr una verificación rápida de la calidad”, señala. Mayor capacidad de respuesta y mejor toma de decisiones La integración de IA, ML y modelos híbridos con herramientas PAT ofrece numerosos beneficios que van más allá del simple monitoreo de procesos. Tener una infraestructura que incluya nuevas herramientas PAT, modelos ML y automatización permite a los investigadores identificar sus obje - tivos de interés más rápido y con mayor precisión durante el desarrollo y la fabricación del proceso, según Ahmed. “Tener modelos predictivos disponibles para cada paso del proceso mejora el conocimiento del proceso y, en última instancia, permite a las empresas entregar medicamentos al mercado más rápidamente con mayor calidad, al tiempo que reduce el desperdicio y los costos”, afirma. Una mayor información casi en tiempo real sobre la evolución de los procesos hace posible varias acciones, agrega von Stosch. Destaca la capacidad de tomar acciones correctivas ya sea manualmente o mediante un control de circuito cerrado, tomar decisiones más informadas sobre cuándo recolectar o liberar material para su posterior procesamiento, introducir cambios que brinden un mayor conocimiento del proceso y, en última instancia, aumentar la capacidad del mismo. En concreto, según Shollenberger, los modelos quimiomé - tricos pueden interpretar datos espectroscópicos y predecir en tiempo casi real las variables de proceso de interés.
Pharmaceutical Technology 15 Edición Sudamérica 2025 - N º194 Las técnicas de control avanzadas basadas en estos modelos predictivos pueden anticipar futuras desviaciones, lo que permite intervenciones oportunas y ajustes del proceso. “Es la combinación de monitoreo de desviaciones en tiempo real y optimización de procesos lo que mejora la comprensión y el control del proceso, lo que conduce a una mejor calidad, mayor velocidad y mayor flexibilidad en el proce - so de fabricación”, concluye. Varios desafíos notables El potencial que presenta la integración de IA/ML con tecnologías PAT está limitado en cierta medida por varios desafíos para la implementación exitosa de estas soluciones. La complejidad, la conectividad y la disponibilidad y calidad de los datos son los principales problemas. “La complejidad de la construcción y el mantenimiento de modelos, en particular en el entorno biofarmacéutico altamente regulado, requiere amplios esfuerzos de calificación y validación”, dice Shollenberger. Según Botonjic-Sehic, primero se debe identificar las herramientas PAT adecuadas para el nivel correcto de análisis, desarrollar sensores blandos dirigidos específicamente a cada CQA en el proceso e incorporar los análisis y la lógica para permitir el control del proceso. También se deben desarrollar soluciones de automatización adecuadas que respalden la recopilación y el uso de información en tiempo real para predecir el rendimiento del proceso e identificar fallas a medida que ocurren. Luego, una vez implementados, los componentes de validación, cumplimiento e integridad de los datos deben entenderse bien antes de procesar un medicamento para su lanzamiento, comenta. Además, Shollenberger señala que eje - cutar modelos en un entorno de control de procesos en tiempo real implica gestionar latencias temporales y garantizar una conectividad perfecta y una compatibilidad total entre sensores, otros equipos, software y todas las interfaces. Mientras tanto, el entrenamiento eficaz de modelos de IA/ML requiere volúmenes sustanciales de datos experimentales para garantizar predicciones confiables, lo que supone una carga considerable para los operadores a la hora de generar estos conjuntos de datos. “Hoy en día, rara vez se cumplen los requisitos de cantidad y calidad de los datos de ML, ya que los conjuntos de datos actuales suelen consistir en puntos de datos poco frecuentes, como mediciones diarias, ya que los PAT se realizan principalmente sin conexión, lo que limita la disponibilidad de datos históricos de alta frecuencia para el entrenamiento de modelos”, observa Shollenberger. Los modelos híbridos - dice - son, por lo tanto, una buena alternativa para reducir la cantidad de datos necesaria para el entrenamiento de modelos. En una nota positiva, Botonjic-Sehic destaca que una vez que se desarrollan modelos digitales utilizando datos de ejecución históricos, la solidez y la validación se integran en el proceso, lo que da como resultado una fabricación más rápida con mejor calidad y, al mismo tiempo, reduce el costo de operación.
16 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2025 - N º194 Algunas implementaciones en el mundo real La implementación de soluciones PAT y soluciones PAT habilitadas con IA/ML en la industria farmacéutica a escala de producción es más frecuente en el segmento de moléculas pequeñas. “La naturaleza química y la síntesis de moléculas pequeñas son relativamente sencillas, y las tec - nologías de fabricación bien establecidas dominan el entorno de producción. Sin embargo, frente a la intensa competencia de genéricos y las presiones de costos, los fabricantes de medicamentos buscan cada vez más enfoques de producción innovadores, rápidos y rentables, y las soluciones PAT habilitadas con IA/ML han atraído un interés significativo”, explica Shollenberger. Los productores de bioterapéuticos están avanzando hacia el uso de IA/ML/ PAT integrados, pero a un ritmo más lento debido a la mayor complejidad de las biomoléculas, según Ahmed. Si bien existe un potencial significativo para que la IA mejore la comprensión y el control de los procesos, lo que permitirá tomar decisiones informadas en el futuro, hoy en día la participación humana sigue siendo esencial para abordar las limitaciones actuales de la IA, agrega Shollenberger. “La experiencia humana aún es necesa - ria para interpretar los resultados analíticos con precisión y desarrollar modelos sólidos que aprovechen el apoyo de la IA en el futuro”, dice. De hecho, cree que la colaboración entre la percepción humana y las capacidades de la IA será crucial para avanzar en la producción de biomoléculas. Un ejemplo que ya está en desarrollo es el novedoso proceso de ReciBioPharm para vacunas y terapias basadas en ARN, que está desarrollando en colaboración con el Instituto Tecnológico de Massachusetts utilizando dinero de subvención de la FDA. El proceso GMP continuo está ampliamente habilitado por tecnologías analíticas en tiempo real que aprovechan los modelos de IA/ML, que incluyen nuevas soluciones adecuadas para el propósito. Se espera que esté operativo a mediados de 2025, según Aaron Cowley, CSO de ReciBioPharm. Mientras tanto, DataHow lanzó un módulo de análisis de datos espectrales dentro de DataHowLab, su solución avanzada de análisis de datos de procesos que implementa IA/ML con modelos híbridos 1 . Se esperan avances rápidos Según Ahmed, la integración de IA/ML en las herramientas PAT acabará haciendo que el análisis de datos en tiempo real sea más autónomo y, en última instancia, apoyará la publicación en tiempo real y, por tanto, un cambio de paradigma en la fabricación farmacéutica. De hecho, Shollenberger cree que en los próximos años se lograrán avances signi - ficativos en las capacidades PAT, y que la integración de IA y ML representará un siguiente paso crucial hacia la “instalación del futuro” imaginada. A corto plazo, espera que el impulso por la reducción de costos y la sostenibilidad medioambiental impulse la miniaturización y la factorización entre unidades de los dispositivos PAT automatizados,
17 Pharmaceutical Technology haciendo que estas soluciones PAT avanzadas sean más accesibles y rentables. Además, el uso de PAT sin calibración o con calibración limitada podría ayudar a agilizar la integración de estas tecnologías en los procesos existentes con un costo menor. Se producirán otros avances en la gestión del conocimiento, ya que es vital para recopilar y estructurar el conocimiento procedente de diferentes dispositivos y PAT. “La gestión del conocimiento agnóstica de escala, entre procesos, entre líneas celulares y entre proteínas es esencial para permitir la aplicación de IA y ML en varios procesos y pasos”, afirma Shollenberger. Una vez que se logren estos avances, será posible implementar soluciones integradas de IA y ML que faciliten el control de calidad casi en tiempo real, la optimización de procesos y la mejora continua. “Estos avances ayudarán a garantizar que los productos finales cumplan de manera constante con los estándares regulatorios y de calidad, mejorando la eficiencia y la confiabilidad de la fabricación farmacéuti - ca”, observa Shollenberger. Sin embargo, advierte que la integración de modelos de IA y ML en procesos GMP presenta desafíos regulatorios relacionados con la seguridad de los datos, la transparencia de los algoritmos y la validación de procesos impulsados por IA frente a los estándares existentes de la industria, todos los cuales deben abordarse para garantizar su uso efectivo mientras se mantiene el cumplimiento de los requisitos regulatorios PT Referencias 1. DataHow. DataHowLab Spectra. https://datahow.ch/datahowlab-spectra/ (accessed Nov. 7, 2024). TESTO ARGENTINA S.A.
18 Edición Sudamérica 2025 - N º194 Pharmaceutical Technology Mejora de la sostenibilidad de la fabricación de API con tecnologías de reciclaje La mejora de la sostenibilidad de la fabricación de API demoléculas pequeñas es esencial para garantizar el éxito continuo de la industria farmacéutica. Sin embargo, para la mayoría de los API, la evaluación del potencial de calentamiento global a lo largo de toda la cadena de valor o ciclo de vida es difícil. Cynthia A. Challener Este artículo fue publicado anteriormente en Pharmaceutical Technology USA Vol. 48 Nº10 (2024). Traducido por DMV International Traslations Cynthia A. Challener, PhD, es editora colaboradora de Pharmaceutical Technology ® . La sostenibilidad de la fabricación de API de moléculas pequeñas garantiza un éxito continuo.
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20 Edición Sudamérica 2025 - N º194 Pharmaceutical Technology El mayor contribuyente a la huella de carbono de las operaciones de fabricación de API es el uso de solventes, reactivos y catalizadores de metales preciosos, para los cuales pueden existir restricciones significativas en el re - ciclaje y la reutilización. El principal argumento en contra de la reutilización y el reciclaje se basa en la seguridad del producto y la aplicación - segúnMichael Nonnenmacher, director de desarrollo comercial global de tecnologías diferenciadoras de Evonik. Sin embargo, la capacidad de reciclar y/o reutilizar estos materiales permite un ahorro mensurable de recursos y una reducción de la huella de carbono. “Para las síntesis que involucran varios pasos, es probable que se usen cientos de kilos de materias primas para producir un solo kilogramo de producto final. Todavía es una práctica común incinerar la mayor parte de los desechos generados a partir de estas materias primas, lo que a menudo da como resultado toneladas de dióxido de carbono (CO2 ) por kilo de producto. La posibilidad de recuperar algunos de estos materiales o reemplazarlos con alternativas más ecológicas permitiría una enorme reducción de la huella de carbono del proceso ymejoraría la sostenibilidad general de estas operaciones”, afirma Nonnenmacher. Varias ventajas del reciclaje El reciclaje de disolventes y catalizadores ofrece varias ventajas importantes. A diferencia de la incineración u otras formas de eliminación, que generan cantidades sustanciales de CO2 , el reciclaje de catalizadores y disolventes permite su reutilización en el mismo proceso o en diferentes aplicaciones con un gasto mínimo de energía, - según Niklaus Künzle, director sénior y respon - sable global de tecnología de procesos e innovación para moléculas pequeñas en Lonza. Además de la reducción de las emisiones directas de CO2 , este enfoque también requiere una menor producción de materias primas, lo que se traduce en un ahorro sustancial adicional tanto en energía como en generación de CO2 , señala. EDICIONES VR - PHARMACEUTICAL
Pharmaceutical Technology 21 Edición Sudamérica 2025 - N º194 Diferentes opciones para la recuperación de disolventes La recuperación de disolventes es la solución de reciclaje más usada en los procesos establecidos a gran escala. “Para la fabricación de API, el uso de disolventes reciclados se limita en su mayoría al mismo proceso y a un número limitado de ciclos, y se necesita una eva - luación de riesgos exhaustiva para mitigar la posible formación y acumulación de impurezas en el proceso”, afirma Nonnenmacher. “Desde el descubrimiento de las impurezas de nitrosamina, que son potentes carcinógenos, derivadas de la degradación de disolventes, la recuperación está bajo un gran escrutinio, pero aún debe considerarse en los casos en que no genere ningún riesgo para el proceso”, añade. En los casos en los que no es adecuado utilizar disolventes reciclados en el proceso de producción de API, Nonnenmacher observa que es posible encontrar otras aplicaciones de química fina en las que sean adecuados. También hay opciones para reciclar catalizadores El reciclaje de costosos catalizadores de paladio, platino, rodio y otros metales preciosos ayuda no solo a reducir los costos, sino también la huella de carbono asociada con las operaciones de minería y refinación necesarias para obtener los metales, señala Nonnenmacher. Si bien el reciclaje de disolventes a menudo se realiza con métodos internos, la transformación de los catalizadores usados en especies activas nuevamente por lo general se realiza de manera externa por empresas especializadas, según Künzle. Además, aunque la filtración de catalizadores heterogéneos de desechos de proceso suele ser fácil, la separación de catalizadores homogéneos disueltos de soluciones a menudo diluidas requiere tecnologías más especializadas, comenta Nonnenmacher. “Evonik ha establecido un proceso eficiente para la concentración de corrientes de desechos orgánicos que contienenmetales LAB. EDYAFE / BIOMIC
22 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2025 - N º194 preciosos utilizando filtración cruzada de membrana. Este enfoque permite la recuperación sostenible del metal en la refinería y, por lo tanto, contribuye al aho - rro de recursos y la reducción de la huella de carbono”, dice. Considerar el reciclaje desde el principio Según Nonnenmacher, lamejor estrategia para obtener los mayores beneficios del reciclaje durante la fabricación de API es aplicar los principios de la química verde en las primeras fases del desarrollo del proceso. “De esta manera, es posible implementar procesos de fabricación de API y materias primas más ecológicos y sostenibles”, señala. Las consideraciones clave destacadas por Nonnenmacher incluyen evitar el uso de grandes volúmenes de disolventes orgánicos especialmente peligrosos que no se pueden reciclar, aplicar enfoques de intensificación de procesos y controlar la economía atómica para la reducción de residuos. “Más allá de estos enfoques, la introducción de conceptos de reciclaje u opciones de reutilización en los procesos desde el principio puede facilitar la aceptación por parte de las autoridades regulatorias”, sostiene Nonnenmacher. El desempeño de los análisis del ciclo de vida del proceso y del producto para generar métricas de sostenibilidad importantes, como la intensidad de la masa del proceso y los valores del factor E cuando un candidato está en desarrollo clínico, puede, dice, ayudar a las empresas farmacéuticas y a los fabricantes de API a visualizar y comprender los posibles pasos adversos en la síntesis con la suficiente antelación, lo que permite a los fabricantes implementar soluciones más sostenibles. Por supuesto, una de las mejores estrategias para mejorar la sostenibilidad es evitar el uso de procesos y materiales problemáticos. “Lo ideal es que la solución más elegante seaminimizar o eliminar por completo el uso de disolventes”, afirma Künzle. Por ello, Lonza se esfuerza por implementar mejoras de procesos en colaboración con los desarrolladores de fármacos durante la fase inicial de desarrollo. “Estas mejoras de procesos tienen como objetivo reducir la cantidad de disolventes utilizados, disminuir la dilución y mejorar el rendimiento del proceso. La selección de disolventes de proceso también se optimiza teniendo en cuenta los disolventes y las mezclas que son factibles de recuperar de los flujos de dese - chos del proceso”, explica. Varias tecnologías de recuperación de disolventes Según Nonnenmacher, el reciclaje de compuestos de una mezcla compleja requiere técnicas de separación eficientes, como la rectificación y la separación por membranas. También se puede emplear la separación continua líquido-líquido o líquido-sólido. La adsorción a depuradores o auxiliares de filtración también puede ser eficiente para los catalizadores. La inmovilización de catalizadores como las enzimas uniéndolos a un sustrato sólido también facilita la recuperación y la reutilización, afirma.
Pharmaceutical Technology 23 Edición Sudamérica 2025 - N º194 En el caso específico de los disolventes, según Künzle, se utilizan técnicas de destilación, extracción, adsorción y separación por membranas. “A menudo”, señala, “se deben combinar múltiples tecnologías para garantizar la pureza ne - cesaria para reciclar estos materiales en los procesos de API”. Nonnenmacher también enfatiza que tanto las crecientes restricciones de costos como las ambiciones de sostenibilidad están impulsando el desarrollo de técnicas de procesamiento más eficientes para la separación, así como procesos más selectivos que dan como resultadomezclas de desechos que son menos difíciles de separar. Muchos retos por superar El reciclaje, ya sea de disolventes o catalizadores, no suele ser una tarea fácil dadas las complejas soluciones que se utilizan en la fabricación de API. “Extraer materiales valiosos de mezclas de procesos complejos puede ser un desafío IONICS
24 Edición Sudamérica 2025 - N º194 Pharmaceutical Technology importante, especialmente cuando se pretende restaurarlos a una calidad inicial de alta pureza con un consumo mínimo de energía y a un costo mínimo”, dice Künzle. Otro desafío importante para la implementación de soluciones de reciclaje tanto a escala clínica como comercial es que el reciclaje generalmente no es lo suficientemente atractivo para campañas pequeñas, según Nonnenmacher. “Se da por sentado que los desechos se envían a incineración y, por lo tanto, a menudo desde una perspectiva de costo y esfuerzo, las estrategias de reciclaje no son una prioridad”, agrega. Además, especialmente para las instalaciones de fabricación de API más pequeños que no son completamente autosuficientes, existen restricciones logísticas significativas dado que el reciclaje requiere una infraestructura de sitio significativa. “Incluso si los flujos de desechos se envían fuera de lainstalación para su recuperación, debe estar disponible una capacidad de amortiguación mínima separada de otros desechos”, observa Nonnenmacher. Consideraciones regulatorias Otro factor que afecta las oportunidades de reciclaje son las consideraciones regulatorias. El reciclaje de solventes en la fabricación de API puede conllevar una posible acumulación de impurezas y, por lo tanto, es objeto de un escrutinio por parte de las autoridades reguladoras, especialmente cuando se trata de solventes críticos para el medio ambiente y la salud, según Nonnenmacher. Por ejemplo, Nonnenmacher señala la descomposición de la dimetilformamida (DMF) en dimetilamina y el potencial de formación y acumulación posterior del carcinógeno Nnitrosodimetilamina, lo que hace que el reciclaje de DMF sea casi prohibitivo. Al desarrollar un proceso de reciclaje de solventes, señala Künzle, es crucial, por lo tanto, garantizar que no se acumu - len subproductos en los solventes, lo que implica extensas pruebas piloto y de laboratorio y análisis continuos. Además, siempre que sea posible reciclar solventes menos críticos desde una perspectiva de riesgo, Nonnenmacher enfatiza una vez más la importancia de establecer cualquier concepto de
Pharmaceutical Technology 25 Edición Sudamérica 2025 - N º194 reciclaje durante el desarrollo inicial y en la validación y utilizar un número definido y limitado de ciclos antes de la eliminación final. “Como parte del proceso, el concepto de reciclaje debe presentarse y ser aceptado por las autoridades”, señala. También se requiere un enfoque basado en el riesgo para el reciclaje de materiales distintos de los disolventes. “En lamayoría de los casos, los flujos de desechos de la fabricación de API deben incinerarse debido al riesgo potencial de que los productos farmacéuticos u otros contaminantes se filtren al medio ambiente”, observa Non - nenmacher. Sin embargo, comenta que el reciclaje de metales que en principio se restablecen por completo a su estado original se maneja fuera del proceso y no es cuestionado por las agencias reguladoras. Independientemente del material o la tecnología, la mejor estrategia es integrar las consideraciones de reciclaje en las actividades de presentación de solicitudes regulatorias desde el principio, concluye Künzle. Innovación continua El reconocimiento de la importancia de aumentar la sostenibilidad de las operaciones de fabricación farmacéutica está impulsando la inversión en muchas tecnologías y soluciones nuevas, que incluye las de reciclaje. “La innovación actual y futura enmuchos campos contribuirá a la sostenibilidad de la fabricación de API y el reciclaje de componentes de proceso. Esas innovaciones pueden provenir de campos establecidos, como las separaciones físicas, o de áreas de investigación menos obviamente relacionadas, como un desarrollo de procesos más profundo respaldado por inteligencia artificial que resulte en métodos de pro - ducción más eficientes y aguas residuales más limpias, que serían más fáciles de reciclar”, comenta Nonnenmacher. Lonza, por ejemplo, está trabajando para mejorar toda su infraestructura para permitir la realización de soluciones de reciclaje adicionales, según Künzle. Un ejemplo es la expansión de las capacidades de pervaporación en Suiza, que permiten a la empresa procesar mezclas desafiantes con un gastomínimo de ener - gía. Lonza también está aplicando nuevas tecnologías de oxidación y enzimáticas para el tratamiento de aguas residuales que implican un consumo de energía significativamente reducido. Evonik, mientras tanto, está aprovechando enfoques fundamentalmente diferentes sobre cómo se realiza la química farmacéutica. Un ejemplo es la plataforma Chemistry in Water que la empresa está desarrollando y utilizando para la fabricación de ingredientes activos. “Esta tecnología permite una reducción significativa del consumo de disolventes orgánicos, a menudo combinados con un rendimiento de reacción superior, como en el campo de las reacciones de acoplamiento cruzado”, afirma Nonnenmacher PT
26 Edición Sudamérica 2025 - N º194 Pharmaceutical Technology Aprovechar los avances en las pruebas bioanalíticas Es bien sabido que desarrollar un fármaco desde su descubrimiento hasta su comercialización es una tarea costosa. Los análisis de mercado muestran que el costo promedio de I+D para desarrollar un activo para 2022-2023 fue de 2300 millones de dólares 1 . Sin embargo, muchos fármacos no llegan a la comercialización; Felicity Thomas Este artículo fue publicado anteriormente en Pharmaceutical Technology USA Vol. 48 Nº12 (2024). Traducido por DMV International Traslations Feliza Mirasol es editora científica de Pharmaceutical Technology y Pharmaceutical Technology Europe. A medida que evoluciona el campo de las pruebas bioanalíticas, es importante que los desarrolladores de fármacos se mantengan a la vanguardia de los avances para garantizar que sigan siendo competitivos.
PHARMAPANEL
28 Edición Sudamérica 2025 - N º194 Pharmaceutical Technology de hecho, se ha informado que las tasas de deserción clínica de los fármacos que han llegado a los ensayos de fase I son tan altas como el 90 % de los fármacos candidatos 2 . Como resultado de los altos costos y el nivel de riesgo inherentes al desarrollo de fármacos, es imperativo que las empresas determinen de manera eficiente la seguridad y eficacia de sus candidatos, para minimizar cualquier posible falla. “Las pruebas bioanalíticas son esenciales en el desarrollo de fármacos porque garantizan la seguridad, eficacia y calidad de los compuestos farmacéuticos a través del análisis cuantitativo de los fármacos y sus metabolitos en diversas matrices biológicas como plasma, orina, tejido sanguíneo, y así sucesivamente” - afirma Sujata (Suzzy) Bhavekar, directora de estudios en SGS North America. “La identificación tempra - na de efectos secundariosmediante pruebas rigurosas puede reducir los costos de desarrollo hasta en un 20% 3 . Los medicamentos con datos bioanalíticos sólidos tienen un 50%más de probabilidades de obtener la aprobación regulatoria 4 ”. Importancia del bioanálisis “Las pruebas bioanalíticas abarcan una variedad de técnicas y tecnologías que se utilizan para cuantificar los fármacos y sus metabolitos, o biomarcadores, en medios biológicos”, añade Iain Love, director de Bioanálisis Cromatográfico y Ciencias de Descubrimiento del Departamento de Bioanálisis Cromatográfico de Charles River. “Los datos de concentración generados mediante pruebas bioanalíticas son importantes, ya que informan a los investigadores sobre el tiempo que un fármaco permanece en el organismo y los efectos beneficio - sos o no mientras está allí. Conocer la concentración de los fármacos candidatos y comprender los niveles en los que el fármaco tiene efectos positivos o negativos en el organismo es fundamental para el desarrollo de fármacos”. Bhavekar coincide en que se pueden obtener datos vitales sobre la absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos, lo que ayuda a los desarrolladores a determinar los regímenes de administración. “La farmacocinética deficiente contribuye al 30 % de los fracasos de los fármacos, lo que destaca la importancia de realizar pruebas precisas 5 ”, afirma.
29 Pharmaceutical Technology Además, los estudios bioanalíticos ayudan al descubrimiento de biomarcadores, lo que mejora la tasa de éxito de las terapias dirigidas en un 25% y respalda los medicamentos personalizados 6 , continúa Bhavekar. Además, las pruebas bioanalíticas adecuadas ayudan a garantizar el cumplimiento de las normas regulatorias, que incluyen las buenas prácticas de laboratorio (BPL) y las buenas prácticas clínicas (BPC). “Aproximadamente el 85% de las solicitudes de medicamentos cumplen los criterios de aprobación con datos bioanalíticos sólidos 7 ”, dice Bhavekar. Consideraciones regulatorias “Las consideraciones regulatorias son extremadamente vitales en los estudios bioanalíticos para garantizar el cumplimiento de las normas internacionales y facilitar la aprobación exitosa de medicamentos”, continúa Bhavekar. “El cumplimiento de las BPL y las BPC es esencial para garantizar la precisión, confiabilidad y reprodu - cibilidad de los datos”. “Las pruebas bioanalíticas se llevan a cabo de acuerdo con estrictas pautas internacionales y sistemas de gestión de calidad”, coincide Love. “Las autoridades de control traducen los sistemas de gestión de calidad reconocidos mundialmente en regulaciones nacionales”. A nivel nacional, existen pautas como los documentos de orientación de la FDA sobre validación de métodos bioanalíticos e inmunogenicidad 7,8 y la orientación de la Agencia Europea de Medicamentos sobre validación de métodos bioanalíticos 9 , agrega Bhakevar. EDICIONES VR - AULA VIRTUAL
30 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2025 - N º194 “El cumplimiento de la Parte 11 del Título 21 del CFR (Código de Regulaciones Federales) 10 es crucial para mantener la credibilidad de los registros electrónicos y garantizar la integridad de los datos”, dice. “Además de estas normativas nacionales, los estudios bioanalíticos también se llevan a cabo siguiendo la directriz M10 del Consejo Internacional de Armonización (ICH)”, confirma Love. De hecho, la directriz de la EMA sobre pruebas bioanalíticas ha sido sustituida por la directriz de la ICH 11 , desde su publicación en 2022. “La directriz ICH M10 proporciona en varias regiones, que incluyen EE.UU., la UE, Japón y otros países miembros un enfoque armonizado, así como un marco sólido para validar métodos, centrándose en la precisión, la exactitud, la selectividad, la sensibilidad y la reproducibilidad, lo que mejora así la coherencia global en las pruebas bioanalíticas”, especifica Bhakevar. “Estos marcos regulatorios, que incluyen las directrices ICH M10 y de la FDA, forman la columna vertebral de las pruebas bioanalíticas sólidas e impulsan el desarrollo de fármacos hacia el éxito clínico y comercial”. El papel del socio “Los socios de subcontratación son una pieza cada vez más importante del rompecabezas del desarrollo de fármacos”, señala Love. “La asociación con un provee - dor de bioanálisis puede generar varias ventajas tangibles que pueden ayudar a que los fármacos lleguen a los pacientes que los necesitan en el menor tiempo posible. Esto puede ir desde el simple acceso a plataformas analíticas adecuadas hasta recibir asesoramiento sobre la planifica - ción del programa de desarrollo”. En términos de cumplimiento normativo, la asociación adecuada con una organización de investigación por contrato que cumpla con las normas regulatorias globales puede garantizar que los datos bioanalíticos generados cumplan con los requisitos pertinentes, explica Bhakavar. “Los servicios integrales proporcionados por una empresa asociada, que incluyen el desarrollo demétodos, la validación y el análisis de rutina, permiten a las empresas patrocinadoras centrarse en las actividades centrales de I+D mientras confían en su socio de subcontratación para las pruebas especializadas”, afirma. “Los socios de subcontratación también pueden aplicar la experiencia obtenida de una amplia cartera de modalidades y escenarios de desarrollo que pueden informar la toma de decisiones del programa”, confirma Love. “Más que nunca, la ciencia bioanalítica está involucrada en la configuración de los programas, por lo que la selección cuidadosa de un socio experto en externalización es una actividad que puede generar los importantes beneficios que implica un programa de desarrollo acelerado de fármacos”. También existen beneficios en térmi - nos de flexibilidad y escalabilidad de las operaciones que una empresa asociada puede proporcionar para las necesidades de un patrocinador, señala Bhavekar. “La externalización proporciona flexibilidad para escalar las operaciones bioanalíticas según las necesidades del proyecto,
LAB. FRASCA
32 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2025 - N º194 desde ensayos preclínicos hasta ensayos clínicos en etapa avanzada. Esta escalabilidad ayuda a gestionar los recursos de manera eficiente y reduce la carga de los equipos internos”, afirma. “Además, con instalaciones a gran escala y procesos automatizados, los socios de externalización pueden manejar grandes volúmenes de muestras, lo que garantiza una entrega rápida de datos y acelera el cronograma de desarrollo de fármacos”. “Asimismo, los socios de externalización invierten en tecnologías y plataformas de vanguardia, como espectrometría de masas e inmunoensayos, para brindar datos precisos y confiables, que pueden no ser factibles para que las empresas más pequeñas implementen internamente”, especifica Bhavekar. “En general, subcon - tratar las pruebas bioanalíticas a un socio de confianza puede mejorar la eficiencia y la calidad del proceso de desarrollo de fármacos, lo que permite a las empresas patrocinadoras alcanzar los objetivos de sus proyectos de manera más eficaz”. Avances en pruebas bioanalíticas “Nunca ha habido un momento más vibrante para participar en pruebas bioanalíticas. A veces es un desafíomantenerse al día con la innovación, tanto de la industria de desarrollo de medicamentos como de los socios que la respaldan”, señala Love. “Ha habido, y sigue habiendo, algunas terapias enormemente innovadoras descubiertas y desarrolladas por los sectores farmacéutico y biotecnológico. Al mismo tiempo, los fabricantes de instrumentos y software siguen ampliando los límites de lo que se puede hacer para generar datos extremadamente poderosos en apoyo del desarrollo de medicamentos”. Un área de gran interés para Love es la del muestreo centrado en el paciente (PSC), que es “la descripción que se da a una serie de técnicas y enfoques que ofrecen a los pacientes la posibilidad de elegir: la elección de cómo se toma una biomuestra, pero también la elección de si proporcionar biomuestras en un entorno clínico o de forma remota desde un entorno clínico”, dice. “Esta habilitación de ensayos descentralizados es potencialmente el cambio de paradigma más grande y de mayor impacto en el espacio clínico en mucho tiempo”. Para Bhavekar, los numerosos avances que se han visto en el campo de las pruebas bioanalíticas han ayudado a mejorar en gran medida el análisis de moléculas pequeñas y grandes en el desarrollo de fármacos. Por ejemplo, destaca el enfoque híbrido de combinar ensayos de unión de ligandos con cromatografía líquida junto con espectroscopia de masas en tándem como una forma de mejorar la sensibilidad y especificidad de los estudios bioa - nalíticos tanto para moléculas pequeñas como grandes. Los enfoques de plataforma representan otro avance en el campo, continúa Bhave - kar. “El ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas, el inmunoensayo de resonancia de plasmón, el ensayo de hibridación, el ensayo de inmuno-PCR (reacción en cadena de la polimerasa) y la plataforma Meso Scale Discovery son metodologías amplia-
Pharmaceutical Technology 33 Edición Sudamérica 2025 - N º194 mente utilizadas”, dice. “Estas plataformas son altamente específicas y suficientemen - te sensibles, lo que permite la generación de datos controlados y personalizados que cumplen con los estándares de cumplimiento normativo”. Otros avances incluyen técnicas basadas en cromatografía para un mayor análisis de las muestras, dicroísmo circular y colorimetría diferencial de barrido para la evaluación de la estabilidad y los cambios estructurales en moléculas grandes, electroforesis para ayudar con la separación de proteínas y la caracterización de moléculas grandes, e inmunoensayosmultiplex para obtener información sobremuestras biológicas complejas, señala Bhavekar. “El campo bioanalítico está en constante evolución, con investigaciones en curso sobre nuevos biomarcadores, métodos de detección avanzados y enfoques de medicina personalizada. Mantenerse a la vanguardia de estas innovaciones es crucial paramantener una ventaja competitiva en la industria”, concluye Bhavekar. “Al centrarse en más que solo los aspectos centrales, las empresas patrocinadoras pueden aprovechar las pruebas bioanalíticas no solo como un requisito regulatorio sino como una herramienta estratégica para avanzar en el desarrollo de medicamentos y lograr el éxito en el mercado” PT Referencias 1. May, E.; Taylor, K.; Gupta, L.; Miranda, W. Unleash AI’s Potential: Measuring the Return from Pharmaceutical Innovation—14th Edition. Annual Report, Deloitte, April 2024. 2. Sun, D.; Gao, W.; Hu, H.; Zhou, S. Why 90% of Clinical Drug Development Fails and How to Improve it? Acta Pharm. Sin B. 2022 12 (7) 3049–3062. 3. Smith, J. and Doe, A. The Impact of Early-Phase Clinical Testing on Drug Development Costs. Pharmaceutical Development and Technology, 2019 24(3), 225-233. 4. FDA. Drug Approval Statistics. 2022 Retrieved from https://www.fda.gov/ drugs/drug-approvals-and-databases. 5. Anderson, J. and Smith, R. Impact of Pharmacokinetics on Drug Development. Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics 2021, 48(2), 123-130. 6. Johnson, R. and Lee, K. Biomarker Discovery and Its Role in Targeted Therapy. Nature Reviews Drug Discovery, 2020 19(4), 285-298. 7. FDA. Bioanalytical Method Validation. Guidance for Industry, May 2018. 8. FDA. Immunogenicity Testing of Therapeutic Protein Products — Developing and Validating Assays for Anti-Drug Antibody Detection. Guidance for Industry, January 2019. 9. EMA. EMEA/CHMP/EWP/192217/2009 Rev. 1 Corr. 2** Guideline on Bioanalytical Method Validation. Guidance Document, July 2011. 10. US CFR Title 21, 11 (Government Printing Office, Washington, DC) 241–246. 11. ICH. M10 Bioanalytical Method Validation and Study Sample Analysis. Final Version, May 24, 2022. SABELLA S.R.L.
34 Edición Sudamérica 2025 - N º194 Pharmaceutical Technology Estrategias para superar dificultades frecuentes en la transferencia de tecnología La subcontratación en las industrias biofarmacéutica y farmacéutica está en aumento, impulsada por la creciente competencia, el incremento en el núme - ro de nuevas empresas emergentes y la demanda demedicamentos asequibles. Si bien la subcontratación ofrece numerosas ventajas, que incluyen el acceso a instalaRadoslaw Kaczanowski Este artículo fue publicado anteriormente en Pharmaceutical Technology USA Vol. 48 Nº11 (2024). Traducido por DMV International Traslations Radoslaw Kaczanowski es jefe de gestión global de proyectos en Recipharm Las complejidades de la transferencia de tecnología pueden superarse mediante enfoques basados en datos, herramientas digitales y una comunicación eficaz.
BROBEL S.R.L.
36 Edición Sudamérica 2025 - N º194 Pharmaceutical Technology ciones y conocimientos especializados, la transferencia de tecnología sigue siendo un desafío crítico. Los obstáculos frecuentes en la naturaleza compleja de la transferencia de tecnología se pueden superar con enfoques basados en datos, herramientas digitales y una comunicación eficaz. Al adoptar estas estrategias y colaborar con organiza - ciones de desarrollo y fabricación por contrato (CDMO) experimentadas, las empresas pueden sortear las complejidades de la transferencia de tecnología y llevar terapias innovadoras al mercado más rápidamente. Dificultades frecuentes en la transferencia de tecnología La creciente complejidad y el costo del desarrollo de medicamentos, junto con la intensificación de la competencia en el mercado y la demanda de tiempos de comercialización más rápidos, han impulsado un aumento significativo de la sub - contratación dentro de la industria biofarmacéutica durante los últimos 10 a 15 años 1 . A partir de 2023, más del 60% de las empresas biofarmacéuticas subcontratan al menos algunas actividades, lo que contribuye al notable crecimiento del mercado de CDMO, que se proyecta que superará el crecimiento general de la industria farmacéutica hasta 2028 2,3 . Este aumento de la subcontratación está impulsado por factores como la necesidad de experiencia e infraestructura especializadas, el aumento de empresas emergentes con recursos limitados y la presión para ofrecer terapias asequibles. Si bien la subcontratación a socios de CDMObrindamuchas ventajas para las empresas farmacéuticas y biofarmacéuticas, como ayudar a mitigar los riesgos y acelerar los plazos de desarrollo, una fase crítica en el proceso puede plantear dificultades importantes: la transferencia de tecnología. La transferencia de tecnología sin interrupciones garantiza que el proceso de fabricación se replique fielmente en la instalación de recepción, lo que salvaguarda la calidad del producto, mantiene el cumplimiento normativo y minimiza el riesgo de demoras o interrupciones costosas. Sin embargo, este proceso está lejos de ser un simple intercambio de
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