En 2013 lideró un equipo de trabajo con científicos del Instituto Leloir junto a universidades de la Argentina y Chile, el cual realizó un importante avance para el tratamiento del cáncer gástrico, ¿en qué consiste este descubrimiento?

—Esencialmente, hicimos un estudio del transcriptoma de baja abundancia en tejidos obtenidos de pacientes con cáncer gástrico y de colon y lo comparamos con el transciptoma del tejido adyacente no maligno. La idea es novedosa y se basa en el hecho de que, habitualmente, el estudio del transcriptoma (es decir, de todos los genes que están siendo expresados en el tejido) da generalmente el mismo resultado. Se detectan, primordialmente, genes del esqueleto celular (como actina), de la membrana y de la matriz extracelular. Nuestra idea fue eliminar en un paso previo a este tipo de genes para identificar a los genes de baja abundancia, generalmente responsables de la transformación maligna.

¿Cuáles fueron los pasos de esta investigación?

—Luego de una etapa inicial donde se eliminaron estos genes, tanto del tejido maligno como del adyacente, hicimos estudios de microarreglos para el estudio del transcriptoma con la plataforma que tenemos en el Instituto Leloir. A esto le siguió una tercera etapa de análisis masivo por PCR de varios caminos metabólicos identificados por minería de datos. Con todo este estudio identificamos, tanto en cáncer gástrico como en colon (los datos no fueron publicados en este último tipo de cáncer), genes que pueden ser usados potencialmente como marcadores o como nuevos blancos terapéuticos.

¿Qué genes se identificaron?

—Luego de estas 3 etapas se identificaron varios genes con cambios importantes en su actividad entre el tejido maligno y el adyacente. Entre ellos está CBPT1. Este gen había sido sugerido en un estudio previo como posible gen de resistencia a fármacos. Analizamos seis líneas de cáncer gástrico y de colon y observamos que se expresa fuertemente en todas. Usamos las de cáncer gástrico para noquear su actividad usando un RNA de interferencia. Al hacer esto logramos reducir el IC50 de 5-FU, Epirubicina y Cisplatino entre 8 y cerca de 20 veces. Estos estudios dieron lugar a la publicación de referencia (Bizama y col., International Journal of Cancer, 2013) y a la solicitud de patente: “Use of CTBP1 siRNA for the Treatment of Gastric Cancer”. International Patent Application Number: WO2014001988.Priority: US 61/690,392 Date: 06/25/2012.

¿Qué se requiere para avanzar a partir de esto hacia el desarrollo de fármacos que inhiban el gen CTBP1? ¿Cómo sería este desarrollo?

—Estamos interesados en asociarnos a empresas del área o inversores interesados en el desarrollo de una estrategia de mejora del tratamiento, ya que el bloqueo de CTBP1 potenciaría el uso de la quimioterapia, disminuyendo los efectos tóxicos adversos. El próximo paso sería realizar estudios de eficacia terapéutica/toxicidad y biodistribución del inhibidor de CTBP1 en animales de laboratorio. Nuestra idea es probar tanto RNAs de interferencia como péptidos que bloqueen la actividad de la proteína. CTBP1 es en esencia una proteína que regula la transcripción del DNA aunque está localizada tanto en citoplasma como en núcleo. Sería factible generar un inhibidor específico de CTBP1 a partir del estudio de su estructura espacial.

¿Qué potencialidades hay de llevarlo a cabo?

—Hay grupos en la Argentina que poseen la capacidad de diseñar ese tipo de inhibidores. Una vez que se pase esta etapa comenzaría la siguiente, de estudios ya en seres humanos. Es un desarrollo altamente factible y que, por el momento, no es demasiado usado en el área farmacéutica ya que no existen muchos ejemplos (o ninguno) de combinar fármacos potentes con sensibilizadores a ellos. Claramente, esta combinación sería enteramente novedosa y factible de llegar a la clínica, ya que se combinaría con fármacos de uso frecuente y no tan costosos como los de última generación.

¿Qué posibilidades ofrece el uso de tecnología genómica en el desarrollo de tratamientos contra el cáncer gástrico?

—El uso de tecnología genómica ha llegado definitivamente a la clínica ya que permite secuenciar genes asociados a la resistencia/sensibilidad a fármacos de última generación. También existen en este momento test genómicos de susceptibilidad al desarrollo de enfermedades, de los cuales la secuenciación de BRCA es la más conocida. Más recientemente, el estudio de mutaciones o amplificaciones/deleciones cromosómicas del exoma (mRNA que se traduce en proteínas) está resolviendo algunos casos de enfermedades metabólicas para las cuales no había diagnóstico certero. Estudios como el que acabamos de publicar, o como los que estamos realizando en cáncer de mama, en el nivel de Latinoamérica, permitirán identificar nuevos marcadores de monitoreo de la enfermedad, blancos terapéuticos y clasificadores genómicos asociados al pronóstico y predicción de respuesta a la quimioterapia neoadyuvante. Como director de la plataforma de genómica “Consorcio Argentino de Tecnología Genómica”, estoy convencido de que ciertas tecnologías serán de uso rutinario para el diagnóstico y pronóstico de enfermedades humanas.

La investigación fue realizada por el Dr. Osvaldo Podhajcer y equipo, en colaboración con el grupo del Dr. Manuel Gidekel, argentino radicado en Chile, docente de la Universidad de la Frontera. Participaron también los Dres. Elmer Fernández, de la Universidad Católica de Córdoba y el Dr. Guillermo Mazzolini, de la Universidad Austral de Argentina.