Pharmaceutical Technology Ed. 163

8 Edición Sudamérica 2020 - N º163 Pharmaceutical Techno logy FIGURA 1 Las microemulsiones exhiben una región estable. autoemulsionantes (SEDDS), que son notoriamente difíciles de formular desde cero. Mecanismo de administración LBDDS Los LBDDS usan los mecanismos propios del organismo para administrar fármacos de manera efectiva. Como ejemplo, cuando el organismo digiere una comida grasosa, los lípidos y las grasas se dispersan a través del tracto gastrointestinal (GIT), donde se emulsionan y posteriormente se absorben. Durante el proceso de digestión, se absorben las vitami- nas y nutrientes solubilizados lipofílicos. Los LBDDS y más específicamente, los SEDDS, funcionan utilizando este mismo mecanismo. La formulación encapsulada se libera de la cáp- sula en el estómago o el intestino (que puede ser dirigida a través de recubrimientos de liberación entérica o sostenida). Los aceites son emulsionados y estabilizados por la fase ten- sioactiva para formar pequeñas gotas, que en consecuencia permiten una rápida absorción del fármaco en el organismo. Una vez dispersados, éstos constituyen efectivamente una emulsión de aceite/agua (O/W). Uno podría comenzar con una emulsión O/W predispersada; sin embargo, un formulador no puede encapsular una emulsión O/W de manera efectiva porque es inherentemente inestable desde una perspectiva termodinámica, y en un período de tiempo relativamente corto se separará por completo. Para superar esta tendencia y formular un sistema verdaderamente estable, es necesario crear una microemulsión, que ya no tiene una fase definida de aceite y agua, sino que más bien forma una fase bicontinua. A diferencia de las emulsiones tradicionales O/W o agua/ aceite (W/O), estas son termodinámicamente estables, trans- parentes, de baja viscosidad y exhiben una alta capacidad para la solubilización del fármaco. La región estable se dibuja teóricamente en la Figura 1. Las regiones de microemulsión también se dibujan usando el diagrama clásico de cola de pez (ver Figura 2), donde las emulsiones Winsor Tipo IV tienen la combinación correcta de aceite, agua y surfactante para mantener un sistema bicontinuo de equilibrio. En estos sistemas, no hay gotitas verdaderas, sino estructuras de nanoescala de un solo dígito que coexisten. El eje Y en el diagrama de la Figura 2 puede ser la mezcla de tensioactivos (tensioactivo hidrofílico y ten- sioactivo hidrófobo) o la temperatura del sistema. Son estas microemulsiones Winsor Tipo IV las que pue- den encapsularse de manera efectiva. Una vez que estos sistemas de microemulsión estables dentro de las cápsulas se encuentran con el ambiente acuoso del GIT, el sistema cambia a una emulsión O/W. Dependiendo de la formulación, las gotas pueden variar desde decenas de nanómetros hasta milímetros de diámetro. Estas gotas encapsulan el fármaco poco soluble en agua y permiten la absorción del API a medida que el aceite se digiere, formando micelas y otras estructu- ras coloidales complejas. En teoría, este enfoque funciona bien, pero en realidad, puede ser un desafío aislar regiones de microemulsión estables dentro de un sistema dado para construir formulaciones. Formulación de sistemas estables Los SEDDS, que crean pequeñas gotas de nanoescala al contacto con el GIT, son altamente efectivos, y recientemen- te se han aprobado varios API que utilizan este enfoque de formulación (por ejemplo, Rydapt, Neoral, Avodart, Norvir). Sin embargo, lo que aún no se ha estudiado exhaustivamente es el efecto de los excipientes en las formulaciones. Aunque en general se acepta que se requieren una fase oleosa, un tensioactivo primario y un tensioactivo secundario para formular estos productos de manera efectiva, los científicos a menudo deben trabajar con las formulaciones existentes. De lo contrario, deben comenzar desde cero, lo que puede requerir cientos, si no miles de experimentos. Con el objetivo de reducir la cantidad de experimenta- ción y el tiempo necesarios para evaluar la capacidad de aplicación de los SEDDS para diferentes formulaciones, el autor y sus colegas desarrollaron un enfoque que puede ser útil en trabajos futuros. Su investigación, resumida en este artículo, utilizó un sistema robótico de alto rendimiento para establecer diagramas de fase terciaria (Figura 3) para determinar regímenes estables dentro de estos diagramas de tensioactivo, aceite y agua. Luego, se evaluaron diferentes formulaciones usando diferentes tensioactivos, fases oleosas y acuosas dentro de este intercalo estable para determinar su capacidad de aplicación. Dentro de la región estable indicada por los puntos verdes en la Figura 3, se diseñó una serie de formulaciones para es- tudiar exhaustivamente el efecto de los excipientes sobre las formulaciones variando la fase oleosa, la fase acuosa y la fase de tensioactivo/mezcla. Se estudió una fase acuosa porque, en la mayoría de las encapsulaciones (particularmente con cápsulas blandas), la humedad finalmente ingresa al sistema y alcanza un equilibrio con los tensioactivos no iónicos, a veces a concentraciones superiores al 5% p/p. La estrategia de formular con una fase acuosa del 10% (ya sea como agua, etanol u otros) crea robustez en la formulación y mejora la capacidad de mantener la estabilidad en el futuro. Esta fase puede ser agua o etanol; el etanol permite niveles Emulsión aceite en agua (O/W) Micro emulsión (bicontinua) Emulsión agua en aceite (W/O)