Pharmaceutical Technology Ed. 163

10 Edición Sudamérica 2020 - N º163 Pharmaceutical Techno logy más altos de solubilidad del fármaco y una mejor miscibilidad entre las fases, pero puede plantear desafíos de for- mulación adicionales, como el manejo de solventes inflamables durante la fabricación. A continuación, la fase oleosa, que es la principal responsable de la solubi- lización del fármaco y es el ingrediente principal que se digiere, se diseñó para variar según la solubilidad del fármaco, la tasa de digestión (por ejemplo, los tri- glicéridos de cadena media se digieren más rápido que los de cadena larga), y la concentración, que afecta aún más la tasa de digestión. Finalmente, se diseñó la fase ten- sioactiva. Esta fase es la principal res- ponsable de la estabilidad del sistema como una microemulsión, así como del tamaño y la estabilidad de las gotas después de que la microemulsión se “rompe” para formar una emulsión O/W. Típicamente, y en el caso de es- tos ejemplos, se usaría un tensioactivo hidrófilo e hidrofóbico para equilibrar las fases y permitir la formación de una microemulsión verdadera; este caso también se probó mediante selección de alto rendimiento. Los resultados de estos esfuerzos fueron 10 formulaciones estables que se pueden usar a múltiples temperaturas, niveles de agua / hume- dad y diferentes aplicaciones, como se muestra en la Tabla 1. Resultados de la prueba de formulación Las formulaciones se probaron usando compuestos de fármacos modelo y se es- tudiaron para determinar su estabilidad, robustez, dispersabilidad y digestibilidad usando modelos in vitro (1). Estos fueron corroborados observando la absorción in vivo usando un modelo de rata. Cada una de las formulaciones enumeradas en la Tabla 1 exhibe pro- piedades únicas. El uso de etanol, en el caso de F1 y F6, permite una mayor solubilidad del fármaco y una rápida dispersabilidad en medios acuosos. Aquellos que usan concentraciones potentes de tensioactivo, como un agente solubilizante y emulsionante de aceite en agua no iónico (Kolliphor RH 40, BASF) utilizado en las fórmu- las F2 y F3, exhiben tamaños de gota muy pequeños tras la liberación (10s de nanómetros) y sistemas micelares altamente estables una vez que el aceite es digerido, aunque es importante tener en cuenta que generalmente re- quieren unos minutos para dispersarse completamente desde las cápsulas. Del mismo modo, los preparados con un emulsionante y un solubilizante no iónico de aceite en agua (Kolliphor EL, BASF) utilizados en las fórmulas F4 y F5, exhiben pequeñas dispersiones de gotas, pero una digestión ligeramente más rápida debido a la digestibilidad más rápida del tensioactivo. La Fórmula F6 utiliza un surfactante líquido de poloxá- mero (Kollisolv P124, BASF), que permite una rápida dispersión, pero sacrifica la estabilidad de las gotas de aceite. Al usar otros aceites, como el aceite de soja y de maíz (fórmulas F7 y F8, respectivamente), las tasas de digestión pueden variar (MCT es el más rápido típicamente, la soja es la más lenta) y la solubilidad del API puede adaptarse. Finalmente, los co-tensioactivos, si bien son un componente menor, son clave para mantener la microemulsión. Se muestran varias formulaciones usando monooleato de glicerilo (fórmu- las F2, F3, F4, F5, F6, F7, F8) y monoca- prilocaprato de glicerilo (fórmulas F9 y F10), que ofrecen diferentes tamaños de gotas y tasas de digestión. Mejores prácticas para probar formulaciones con una API A fin de probar una de estas formu- laciones, generalmente se recomienda que el API se sature primero en la fase de aceite, lo que se puede hacer agitando durante la noche y filtrando FIGURA 2 Un diagrama de cola de pez muestra las regiones de microemulsión. O es aceite; W es agua; S es tensioactivo. Winsor Tipo II Winsor Tipo III Winsor Tipo I Winsor Tipo IV Winsor Tipo I Winsor Tipo II Winsor Tipo III Winsor Tipo IV Volumen de surfactante ( γ ) Temperatura ºC / Mezcla de surfactante δ Las formulaciones estables (F1 a F10) para administración autoemulsionables de fármacos se diseñaron para ayudar a la formulación de sistemas de administración de fármacos basados en lípidos para APIs poco solubles en agua. TABLA 1 Triglicéridos de Aceite de Maisina Aceite de Monocaprilo Polioxil 40, Poloxamer Polioxil 35, Monooleato Agua Etanol cadena media soja (%) 35-1 (%) maíz (%) caprato de áceite de ricino 124 (Kollisolv aceite de ricino de glicerilo (%) (w/w) (%) (w/w) (Kollisolv MCT (w/w) (w/w) (w/w) glicerilo (%) hidrogenado P124, BASF) (Kolliophor (%) (w/w) 70. BASF) (%) (w/w) (Kolliphor (%) (w/w) EL, BASF) (w/w) RH 40, BASF (%) (w/w) (%) (w/w) F1 - 27,5 27,5 - - 35 - - - - 10 F2 10 - - - - 6,8 - - 12 10 - F3 40 - - - - 42,5 - - 7,5 10 - F4 10 - - - - - - 68 12 10 - F5 40 - - - - - - 42,5 7,5 10 - F6 10 - - - - - 68 - 12 - 10 F7 - 10 - - - 68 - - 12 10 - F8 - - - 10 - 68 - - 12 10 - F9 10 - - - 12 68 - - - 10 - F10 40 - - - 7,5 42,5 - - - 10 -