Pharmaceutical Technology Ed. 163

12 Edición Sudamérica 2020 - N º163 Pharmaceutical Techno logy y probando el contenido de API mediante espectroscopía ultravioleta (UV) o cromatografía líquida de alto rendimiento. Las fases de aceite (aceite + tensioactivo hidrófobo) y las fases de agua (acuoso + tensioactivo hidrófilo) deben calentarse a aproximadamente 60°C y mezclarse ligeramente a mano. Las microemulsiones se autoensamblan. La microemulsión resultante puede enfriarse y dispensarse en cápsulas de cu- bierta blanda o dura. En general, la fase de aceite se cargará previamente con API para la formulación. Se recomienda que aproximadamente el 80% de la saturación en la formu- lación total se use para la formulación final para mantener la estabilidad API. La prueba de estas formulaciones puede ser un desafío, porque en un baño de disolución estándar con filtro UV a menudo es demasiado difícil analizar la concentración de API de las gotas, las micelas y otras fases en el baño. Por lo tanto, se recomienda que los formuladores los prueben utilizando lipólisis, modelos de absorción basados en membrana (ma- croFlux, Pion) o métodos basados en células, como Caco-2. Usando un modo de lipólisis y el medicamento modelo Danazol (esteroide sintético, MP 224,2ºC, 337,46 g/mol, LogP = 3,62), las tasas de digestión variadas de las 10 formulaciones pueden notarse claramente, como se muestra en la Figura 4. Esas formulaciones con un mayor contenido de aceite, particularmente aquellas con triglicéridos de cadena media (Kollisolv MCT 70, BASF) exhiben la digestión más rápida durante una hora en los medios intestinales. Al comparar la digestibilidad y la solubilidad del API, se pueden comparar las formulaciones de manera más sucinta. Como ejemplo, la formulación F2, con altas concentracio- nes de aceite de ricino hidrogenado Polyoxyl 40 (Kolliphor RH 40, BASF), se dispersa en gotas a nanoescala y se digiere lentamente. La formulación F3, con los mismos ingredientes pero con una concentración de aceite mucho mayor, exhibe una tasa de digestión mucho más rápida y una mayor ca- pacidad de API pero sacrifica el tamaño de las gotitas de aceite resultantes. Durante una digestión de 90 minutos, estas diferencias se pueden ver en la Figura 5: la línea roja es el ácido graso libre titulado (tasa de digestión); la línea gris es el API solubilizado y disponible; y la línea negra, el API precipitado no disponible. En resumen, la formación de microemulsiones es un desafío que puede superarse utilizando métodos modernos como la detección robótica de alto rendimiento. Estas regiones identificadas se pueden utilizar para elaborar formulaciones farmacéuticas funcionales capaces de tener variadas cargas de API, tasas de digestión y dispersabilidad. Las diez nuevas formulaciones descritas en la Tabla 1 están disponibles para que los formuladores las coloquen “en el estante” a medida que los API más desafiantes avanzan a través de las líneas de proyecto PT Referencia 1. S.D.S Jorgensen, et. al. Eur. J. Pharmaceutics and Biopharmaceutics124, 116-124 (2018). FIGURA 3 El régimen estable se indica mediante los puntos verdes en el diagra- ma terciario (fase oleosa, fase acuosa, fase de tensioactivo). La fase oleosa es un triglicérido de cadena media (Kollisolv MCT 70, BASF). Surfactante Surfactante Agua Agua MCT.70 MCT.70 100 80 60 40 20 20 40 60 80 20 40 60 80 FIGURA 4 Tasas de digestión de las formulaciones (F1 a F10). FIGURA 5 Digestión durante 90 minutos con la formulación F2 (izquierda) y F3 (derecha). La línea naranja es el ácido graso libre titulado (tasa de digestión); la barra gris es el API solubilizado y disponible; y la barra negra es el API precipitado, no disponible. 100 80 60 40 20 0 0 20 40 60 Tiempo (min) % de Danazol de F2 2000 1000 0 Ácidos grasos libres titulados (µmol) 2500 2000 1500 1000 500 0 35 45 60 90 Tiempo (min) Ácidos grasos libres titulados (µmol) F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F7 F8 F9 F10