Pharmaceutical Technology Ed. 163

16 Edición Sudamérica 2020 - N º163 Pharmaceutical Techno logy para determinar cómo puede reaccionar una formulación en los medios, como el fluido gástrico simulado en ayunas (FaSSGF) y el fluido intestinal simulado en ayunas (FaSSIF), que aparentan con bastante aproximación las condiciones que se encuentran dentro del organismo humano, explica Clay. “Esta metodo- logía proporciona una predicción de cómo se comportará una formulación dentro del organismo y garantiza que las formulaciones más adecuadas sean las que avancen a los ensayos clínicos”, dice ella. Una vez que se ha elegido la for- mulación óptima para progresar, se desarrollan métodos de disolución específicamente destinados a evaluar la calidad y la estabilidad. “Es posible que estos métodos no sean biorrelevantes (en general se usan medios estándar ácidos y tamponados con fosfato), pero pueden distinguir la variabilidad de un lote a otro, así como cualquier cambio en el rendimiento de disolución de las formulaciones que pudiera afectar la estabilidad del producto”, confirma Clay. Una vez que han comenzado a reco- pilarse los datos farmacocinéticos (PK) de los ensayos clínicos de la formulación elegida, es adecuado desarrollar un mé- todo de disolución biopredictiva. Cuan- do se usa en combinación con datos de PK, es posible que los desarrolladores establezcan correlaciones in vitro - in vivo (IVIVC), que se pueden aplicar para optimizar las formulaciones y deter- minar la equivalencia para versiones ya sea genéricas o modificadas de los medicamentos de origen, afirma Eckert. “Al seguir un enfoque de calidad por diseño (QbD), las evaluaciones de ries- gos y las definiciones para los perfiles de productos objetivo de calidad se pue- den utilizar durante todo el desarrollo clínico y el ciclo de vida comercial para identificar variables de formulación y de proceso que posiblemente son de alto riesgo”, resume Eckert. “Las pruebas de disolución también pueden lograr un mejor conocimiento del producto y del proceso para desarrollar una estrategia de control adecuada”. Lograr una disolución significativa De suma importancia para las prue- bas de disolución es garantizar que las condiciones utilizadas para las pruebas son adecuadas y correctas para el pro- ducto que se está probando, así como para la información que se espera obte- ner de la prueba, enfatiza Clay. “Existen muchas variables cuando se trata de pruebas de disolución, desde el tipo de aparato y los medios de disolución uti- lizados, hasta las decisiones pequeñas pero importantes sobre los parámetros, tales como la velocidad de rotación de la paleta/canasta, el uso de sinkers (dispositivos de inmersión) y la cantidad de puntos temporales de muestreo, por nombrar algunos”, explica. “Pequeños cambios en estas variables pueden tener un gran impacto sobre los datos generados; por ejemplo, el tamaño de la malla del sinker utilizado puede tener un impacto directo sobre la velocidad de liberación de la formulación, por lo que es importante controlar estos pa- rámetros y especificarlos en el método de prueba analítico”. Además, Clay enfatiza que, como resultado de un número creciente de moléculas poco solubles que ingresan al “pipeline” de desarrollo, el número de ingredientes que caen dentro de un DCS de clase II o IV también está au- mentando. “Como tal, elegir los medios de disolución correctos donde se pueden lograr las condiciones de inmersión se está convirtiendo en un desafío cuando se desarrollan métodos de disolución”, dice ella. En concordancia, Eckert destaca que a menudo puede ser necesario agregar solubilizantes, como lauril sulfato de sodio, a una concentración adecuada para alcanzar resultados de disolución significativos cuando se trata con in- gredientes poco solubles. “Durante el proceso de desarrollo de la formulación, puede ser difícil identificar los métodos de prueba de disolución correctos que predigan cómo funcionará la formu- lación objetivo in vivo para reducir el riesgo durante los futuros estudios clínicos”, continúa. “Basado en las características fisico- químicas del API y el tipo de formula- ción, se puede emplear el uso de medios con diferentes tasas de complejidad. Estas opciones de medios pueden variar desde tampones simples hasta medios biorrelevantes y la posible adición de enzimas de digestión”. Un aparato de disolución definido y el desarrollo de nuevas herramientas Actualmente, hay siete tipos diferen- tes de aparatos de disolución definidos en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP)–de tipo canasta, de tipo paleta, de cilindro recíproco, de flujo a través de la celda, paleta sobre disco, cilindro giratorio y disco recíproco. De los siete aparatos, el de tipo canasta (aparato I) y el de tipo paleta (aparato II) se usan más comúnmente para las formas farma- céuticas sólidas orales, pero se pueden probar muchos tipos de productos di- ferentes, desde cápsulas hasta cremas, usando el aparato definido en la USP. “Los Aparatos I y II de USP son los aparatos de disolución más comúnmen- te utilizados para las formas farma- céuticas sólidas orales y son versátiles al permitir el desarrollo de muchos tipos de métodos de disolución, desde aquellos para propósitos de desarrollo de formulación hasta los utilizados para pruebas de QC de lotes comerciales”, confirma Arcilla. “También se están desarrollando y utilizando una serie de aparatos/técnicas de disolución mejor adaptados a medida que los productos farmacéuticos se tornan más complejos y continúa la búsqueda de una técnica más biopredictiva”. En coincidencia, Eckert señala que el desarrollo de nuevas herramientas in vitro se ha producido como resul- tado del creciente número de API con características fisicoquímicas más complejas y los requisitos reglamenta- rios más estrictos que se exigen para la predicción del comportamiento in vivo . “Además de los Aparatos III y IV (cilindro recíproco y flujo a través de la celda), que son candidatos para la predicción del tránsito gastrointestinal detallado con múltiples medios de prueba o volúmenes bioequivalentes, hay una creciente caja de herramientas de otros sistemas emergentes que ahora ofrecen entidades derivadas de la universidad, como Physiolution u otras compañías especializadas para ciertos desafíos específicos”, dice ella. A modo de ejemplo, Eckert explica que varios proveedores ahora ofrecen servicios para combinar pruebas de di- solución con estrés mecánico simulado.