Sudam‚ erica ‚ e 195 Edición Dificultades con sustancias extraíbles y lixiviables en medicamentos liofilizados Superar los desafíos de la ampliación de escala en biosimilares
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4 Edición Sudamérica 2025 - N º195 Pharmaceutical Technology Sumario Edición Nº195 Mayo 2025 Artículos ® Sudamerica Pharmaceutical Technology Dificultades con sustancias extraíbles y lixiviables en medicamentos liofilizados Acelerando la adopción de herramientas inteligentes para la fabricación avanzada Sistemas de administración de fármacos basados en nanopartículas orgánicas como alternativas a las nanopartículas lipídicas PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY editada y distribuida por: EDICIONES VR S.A. Buenos Aires, Argentina WhatsApp: (+54 9 11) 4424-2885 e-mail: info@edicionesvr.com www.edicionesvr.com Todos losderechos reservados.Pharmaceutical Technology y Pharmaceutical TechnologyEdiciónSudaméricasonmarcas pertenecientes a MJH Life SciencesTM . Superar los desafíos de la ampliación de escala en biosimilares
ARCANO S.A.
6 Edición Sudamérica 2025 - N º195 Pharmaceutical Technology Sumario Edición Nº195 Mayo 2025 Artículos Pharmaceutical Technology ® Sudamerica Las opiniones editoriales o científicas que se reproducen son exclusivamente responsabilidaddesusautores,enningúncasodeestapublicacióny tampoco de la empresa editora. Derechos reservados. Prohibida su reproducción total o parcial, por cualquier medio electrónicoomecánico,nipor fotocopia,nipor cualquierotrosistemadereproducción de información sin el permiso de MJH Life Sciences y/o la empresa editora. Continuación Indice de Rubros y Anunciantes DIRECCION DE ARTE Y PRODUCCION: Silvia Lopardo grafica@edicionesvr.com PRODUCCION: Fernanda Estraviz avisos@edicionesvr.com TRADUCCIONES TECNICAS: DMV International Traslations dmw@dmvtranslations.com DIRECCION GENERAL: Lucas A. González lucasgonzalez@edicionesvr.com Dpto. COMERCIAL: Patricia Nosetti pattonosetti@edicionesvr.com Cecilia Fernández cecilia@edicionesvr.com DPTO. INTERNACIONAL: international@edicionesvr.com ADMINISTRACION: Florencia Covello administracion@edicionesvr.com SUSCRIPCIONES: suscripciones@edicionesvr.com staff Foto de tapa Adobe Stock Nuestras Empresas y sus Productos Emulsiones Pickering: Parte 3 Tecnología innovadora en formulaciones farmacéuticas sostenibles: métodos de caracterización Publinota NUEVAS SECCIONES Gregorio Zidar - Lab. BETA El Marketing Farmacéutico en Acción
ETICOR
8 Edición Sudamérica 2025 - N º195 Pharmaceutical Technology Dificultades con sustancias extraíbles y lixiviables en medicamentos liofilizados La liofilización es una sofisticada técnica de conservación diseñada para estabilizar compuestos farmacéuticos sensibles me - diante la eliminación de agua mediante un proceso meticulosamente controlado de congelación y sublimación al vacío. Este método es indispensable para la estabilidad y la eficacia a largo plazo de Alan Xu y Piet Christiaens Los autores examinan los riesgos de los extraíbles y lixiviables y presentan soluciones que enfatizan la importancia de un enfoque estratégico de múltiples frentes. Este artículo fue publicado anteriormente en Pharmaceutical Technology USA Vol. 49 Nº4 (2025). Traducido por DMV International Traslations Alan Xues gerente de productos de servicios analíticos en Stevanato Group, yPiet Christiaens es director científico en Nelson Labs Europe.
BROBEL S.R.L.
10 Edición Sudamérica 2025 - N º195 Pharmaceutical Technology medicamentos que, de otro modo, tendrían requisitos excesivamente estrictos de control de temperatura y humedad. A pesar de sus ventajas, el proceso de liofilización intro - duce una interacción compleja entre el medicamento y sus materiales de envasado. Analizar las dificultades inherentes a las pruebas y mitigar los riesgos de los extraíbles y lixiviables (E&L) requiere soluciones innovadoras basadas en la normativa vigente, así como avances en métodos analíticos, envasado primario y colaboraciones sistémicas. Beneficios clave y dificultades asociadas de la liofilización La liofilización implica la transformación de formulaciones líquidas en formas sólidas estables, ligeras y fáciles de transportar, conocidas como tortas de liofilización. El proceso cons - ta de tres etapas principales: congelación, secado primario (sublimación) y secado secundario (desorción). Este proceso de transformación no solo garantiza la preservación de la integridad química y física del fármaco, sino que también facilita su almacenamiento y transporte, por ejemplo, a temperatura ambiente. Sin embargo, la ausencia de agua y las características únicas del producto sólido resultante aumentan ciertos riesgos de contaminación por E&L debido a la interacción con los materiales de envasado. Los materiales de envasado primario, como los viales de vidrio y los tapones de goma, son fundamentales para mantener la estabilidad de los medicamentos liofilizados. Sin em - bargo, estosmateriales pueden liberar compuestos volátiles y semivolátiles mediantemecanismos como la desgasificación, que se acumulan en las superficies altamente absorbentes de la torta de liofilización. Los sistemas de envasado secundario, como las películas multicapa y las bolsas de aluminio, aunque están diseñados para proteger contra contaminantes externos, también pue - den contribuir a los riesgos de E&L en condiciones ambientales variables, como fluctuaciones de temperatura y humedad. Estas interacciones requieren protocolos rigurosos de pruebas y validación para mitigar la posible contaminación y garantizar la estabilidad a largo plazo del medicamento.
INDUSTRIAS HOGNER
12 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2025 - N º195 Conocer los fundamentos Los extraíbles son sustancias químicas que pueden liberarse de los materiales de envasado en condiciones controladas, pero amenudo extremas, como la exposición a disolventes, temperaturas elevadas o presión. Los lixiviables son sustancias que migran al medicamento en condiciones estándar de almacenamiento o uso, lo que podría comprometer su seguridad, eficacia y estabilidad. En los medicamentos liofilizados, las interacciones de E&L se producen principalmente por desgasificación, donde los compuestos orgánicos volátiles y semivolátiles de los materiales de envasado, en particular los tapones de goma, migran al espacio de cabeza del vial y se adsorben en la torta de liofilización seca. La gran su - perficie y la extrema sequedad de la torta de liofilización exacerban esta absorción. Además, los lixiviables reactivos pueden interactuar con los principios activos (API) o excipientes, creando subproductos que pueden comprometer la calidad del medicamento y suponer riesgos para la seguridad de los pacientes. Marcos regulatorios para la evaluación de E&L Tanto la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) como la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) <1664> categorizan el riesgo de interacción del producto 1 o, específicamente, el riesgo de lixiviables 2 según la forma farmacéutica y la vía de administración. En el caso de los medicamentos liofiliza - dos (polvos para inyección/reconstitución), si bien el riesgo de interacción directa de los lixiviables durante el almacenamiento en estado sólido se considera bajo, la fase de reconstitución eleva significativamente estos riesgos. Además, se pueden utilizar pruebas en el peor de los casos para garantizar que los lixiviables se mantengan dentro de los límites de seguridad aceptables en condiciones reales. Las directrices de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) incluyen un enfoque de árbol de decisiones para evaluar las interacciones del envase 3 . Para los medicamentos destinados a la administración parenteral, la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH) también reco - mienda estudios de estabilidad a largo plazo y pruebas aceleradas para identificar lixiviables acumulables a lo largo del ciclo de vida del producto 4 . Se hace hincapié en las simulaciones en condiciones reales, que incluyen variaciones de temperatura y humedad, para garantizar un cumplimiento exhaustivo. Dificultades en las pruebas E&L para productos liofilizados A continuación se presentan algunas dificultades de las pruebas E&L para pro - ductos liofilizados. Desgasificación y acumulación pro - gresiva. Los tapones de goma liberan compuestos orgánicos volátiles y semivolátiles, que se acumulan continuamente en la torta de liofilización durante el al - macenamiento. Esta desgasificación pro - gresiva, sumada a la falta de equilibrio en el espacio de cabeza del vial, aumenta los niveles de contaminación con el tiempo.
Pharmaceutical Technology 13 Edición Sudamérica 2025 - N º195 Riesgos derivados de la reconstitución. La reconstitución introduce complejidades adicionales, ya que los compuestos volátiles y semivolátiles se solubilizan en el diluyente. Este paso también permite interacciones a corto plazo entre el medicamento líquido y el envase primario, lo que podría introducir nuevos contaminantes, como metales e iones. Estas interacciones multifacéticas exigen pruebas ex - haustivas para garantizar la seguridad del producto. Complejidades analíticas y ausencia de soluciones blanco reales. Una limitación importante en las pruebas de E&L para productos liofilizados es la dificultad de establecer una solución blanco real. Dado que el proceso de liofilización implica inherentemente el contacto con el envase, se deben emplear enfoques alternativos, como las líneas base de punto cero. Sin embargo, estos métodos son imperfectos e introdu - cen incertidumbres a la hora de distinguir entre impurezas inherentes y lixiviables. Las técnicas analíticas avanzadas, que incluyen la cromatografía líquida - espectrometría de masas (LC-MS) de alta sensibilidad y la cromatografía de gases-MS (GC-MS), son indispensables, pero requieren una gran experiencia y recursos para implementarlas de manera eficaz. Estrategias para mitigar los riesgos de E&L La elección de los materiales de envasado desempeña un papel fundamental para minimizar los riesgos de E&L. El uso de vidrio de bajo contenido alcalino y tapones de goma de
14 Edición Sudamérica 2025 - N º195 Pharmaceutical Technology alta calidad y baja generación de residuos puede reducir significativamente la contaminación. La colaboración proactiva con los proveedores durante la selección y validación demateriales ayuda a demostrar la compatibilidad con el medicamento liofilizado. Los estudios de E&L deben abarcar pruebas de extraíbles y lixiviables en escenarios simulados del mundo real y del peor de los casos. Esto incluye evaluaciones rigurosas durante el almacenamiento, la reconstitución y la administración. Las herramientas demodelado predictivo y las técnicas de prueba acelerada pueden mejorar la eficiencia del estudio y proporcionar datos robustos. Los diseños de envasado innovadores, como los sistemas sin contacto y las configuraciones con espacio de cabeza reducido, minimizan la acumulación de lixiviables. Los materiales recubiertos o laminados reducen aúnmás lamigración de compuestos nocivos, lo que garantiza una mayor seguridad del producto. El desarrollo de metodologías estandarizadas en toda la industria farmacéutica garantiza la consistencia, me - jora el cumplimiento normativo y facilita el intercambio de datos. Dichos protocolos deben abarcar todo el ciclo de vida de los productos liofilizados, desde la fabricación hasta la administración al paciente. Los programas de vigilancia posterior a la comercialización y las revisiones continuas de los materiales y procesos de envasado son esenciales para adaptarse a los riesgos emergentes y a los cambios regulatorios. Las compañías farmacéuticas pueden aprovechar la retroali - mentación del uso en condiciones reales para colaborar con los fabricantes de envases y los laboratorios analíticos a fin de identificar y abordar las vulnerabilidades de forma proactiva. EDICIONES VR - PHARMACEUTICAL
15 Pharmaceutical Technology Conclusión Las características únicas de los medicamentos liofilizados intensifican sus riesgos específicos de E&L. Estas dificultades sur - gen de las complejas interacciones entre el medicamento y su envase durante el almacenamiento, la reconstitución y la administración. Abordar estos riesgos requiere un enfoque multidisciplinario que incluya ciencia avanzada de materiales, rigurosas metodologías de prueba y el cumplimiento de las normas regulatorias globales. Mediante la adopción de tecnologías de envasado innovadoras, la implementación de estudios exhaustivos de E&L y el fomento de la mejora continua, la industria farmacéutica puede garantizar la seguridad, la eficacia y la calidad de los medicamentos liofilizados. A medida que continúan los avances en herramientas analíticas ymateriales de envasado, la inversión continua en prácticas de E&L mejorará aún más la fiabilidad de las terapias que salvan vidas, protegerá la salud de los pacientes y mantendrá la confianza global en las innovaciones far - macéuticas PT Referencias 1. FDA, Guidance for Industry, Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics (CDER/CBER, July 1999). 2. USP, USP General Chapter <1664>, Assessment of Drug Product Leachables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems, USP 41-NF 36, 1850 (Rockville, MD, 2016). 3. EMA, CPMP/QWP/4359/03, Plastic Primary Packaging Materials – Scientific Guideline (May 19, 2005). 4 . ICH, Q8 (R2) Pharmaceutical Development – Scientific Guideline, Step 5 version (2006). TESTO ARGENTINA S.A.
16 Edición Sudamérica 2025 - N º195 Pharmaceutical Technology Acelerando la adopción de herramientas inteligentes para la fabricación avanzada Los avances en la fabricación para nuevos productos bioterapéuticos y fármacos demoléculas pequeñas suelen basarse en tendencias actuales y/o cambios omejoras en equipos y procesos. A medida que las modalidades bioterapéuticas se vuelven más complejas y las formas de administración de API buscan cada vez más los Feliza Mirasol Este artículo fue publicado anteriormente en Pharmaceutical Technology USA Vol. 49 Nº3 (2025). Traducido por DMV International Traslations Feliza Mirasol, PhD, es editora colaboradora de Pharmaceutical Technology ® . La Industria 4.0 está impulsando la adopción en la industria farmacéutica de equipos y herramientas inteligentes que harán avanzar la fabricación.
MEDIGLOVE
18 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2025 - N º195 formatos de alta potencia y baja dosis, las tendencias en equipos y procesos deben adaptarse. Un análisis de las tendencias actuales en equipos y procesos puede arrojar luz sobre cómo estos cambios impulsan el avance del bioprocesamiento y la fabricación farmacéutica. Desarrollo de bioprocesos Desde las primeras etapas del ciclo de vida de fabricación, los desafíos asociados con el desarrollo de bioprocesos para un nuevo producto bioterapéutico pueden cla - sificarse en varias categorías principales. Por ejemplo, hoy en día, en el desarrollo de bioprocesos, es más necesario que nunca que éstos estén bien alineados con la cadena de suministro de fabricación y la estrategia de distribución prevista para ese producto desde el principio, afirma Smriti Khera, PhD, directora global de estrategia y marketing de ciencias de la vida en Rockwell Automation. “Si observamos la industria actual, existen dos grandes tendencias paralelas pero opuestas. Una es que las escalas de fabricación necesarias hoy en día son muy diferentes entre las distintas clases de fármacos”, afirma Khera. El desarrollo de bioprocesos para futuros fármacos candidatos “optimizará el proceso para aumentar el rendimiento y la productividad del proceso de fabricación, lo que podría requerir un mayor uso de la automatización y la evaluación de nuevas herramientas y tecnologías digitales como los gemelos digitales, soluciones de tecnología analítica de procesos (PAT, process analytical technology ) y otras. Un mayor uso de la automatización generará eficiencias en todo el proceso, la planta y el personal necesario para respaldar la fabricación a gran escala de fármacos de gran éxito”, afirma Khera. Los desafíos más tradicionales en el desarrollo de bioprocesos giran en torno a la determinación y la monitorización de los puntos de ajuste para los parámetros críticos del proceso (CPP, critical process parameters ) y los atributos críticos de calidad (CQA, critical quality attributes ). “Para ello, los desarrolladores de bioprocesos necesitan modificar y evaluar el espacio de diseño en torno a un proceso y conocer mejor el proceso en general, lo que les ayudará, en última instancia, a elaborar una mejor estrategia de proceso y control”, observa Khera. Los CPP pueden variar considerablemente a distintas escalas, por lo que el mantenimiento correcto de condiciones como la homogeneidad, la temperatura y el oxígeno disuelto, puede variar mucho a distintas escalas y debe controlarse. “Determinar las condiciones adecuadas suele ser un proceso muy laborioso dentro del desarrollo de bioprocesos”, señala Khera. “Si lo ponemos en contexto con la enorme diversidad y magnitud de los canales terapéuticos actuales, esto genera una restric - ción de recursos y una enorme demanda de tiempo para los expertos en desarrollo de procesos. Ahí es donde existe una gran oportunidad para combinar los datos y la ciencia disponibles mediante modelos mecanicistas y de aprendizaje automático (ML, machine learning ) basados en datos, y poder ejecutar simulaciones de proce-
Pharmaceutical Technology 19 Edición Sudamérica 2025 - N º195 sos para reducir los experimentos manuales y las costosas pruebas piloto necesarias”. Una mirada al equipo clave En términos de equipos clave, existen diversas aplicaciones críticas en la fabricación bioterapéutica, que incluyen bio - rreactores de un solo uso, equipos de cultivo celular, sistemas de producción de vectores virales, sistemas de purificación, equipos de llenado y acabado y recopilación de análisis en tiempo real, afirma Anthony Christopher, gerente comercial de bioprocesamiento en Kent Elastomer Products (KEP). Christopher enfatiza que uno de los desarrollos recientes más destacados en el ámbito de la biofabricación es la creciente adopción de tecnologías de un solo uso (SUT, single use technologies ). “Los avances en componentes y equipos desechables en una gama de aplicaciones pueden ayudar a reducir los riesgos de contaminación, optimizar los requisitos de limpieza y permitir cambios de formato más rápidos”, afirma. IONICS
20 Edición Sudamérica 2025 - N º195 Pharmaceutical Technology Christopher se refiere específicamente a los tubos, que representan una de las aplicaciones críticas para los sistemas de un solo uso. Sin embargo, las alternativas a los tubos de silicona tradicionales ofrecen posibles beneficios de opti - mización de calidad y costos que pueden tener un impacto real en las operaciones de fabricación biofarmacéutica. “Los bioprocesadores tienen la oportunidad de evaluar y obtener opciones de tubos elastoméricos de alto rendimiento que pueden ayudar a reducir los costos generales sin sacrificar la calidad ni la precisión”, afirma. “Por otra parte - añade Christopher - estamos monitoreando otras evoluciones, que incluyen sistemas de fabricación continua, unidades de producción modulares, sistemas de cromatografía integrados, sistemas avanzados de sensores y monitoreo, y más”. Mientras tanto, la automatización ha desempeñado un papel importante en el avance de los equipos que respaldan el bioprocesamiento. Christopher destaca la tecnología de gemelos digitales, los sistemas de control integrados, el muestreo y análisis automatizados, y los biorreactores inteligentes como algunos de los desarrollos de automatización que se observan en el sector de la biofabricación. La automatización también se utiliza cada vez más a nivel comercial. “Según lo que nuestro equipo ha observado, la mayoría de los procesos comerciales de biofabricación están parcialmente automatizados, con automatización implementada en las etapas ascendentes (p. ej., biorreactores, sistemas de alimentación) y descendentes (p. ej., cromatografía, filtración)”, afirma Christopher. Intercede que "se requiere intervención para la configuración, la resolución de proble - mas y el control de calidad, pero que muchas instalaciones ahora utilizan sistemas automatizados para la recopilación de datos, la supervisión de procesos y el aseguramiento de la calidad. Sin embargo, la automatización completa de principio a fin es poco común”. En el ámbito de la fabricación de moléculas pequeñas, la industria farmacéutica está experimentando un cambio de paradigma en los equipos de procesamiento, impulsado por la automatización, la sostenibilidad y el cumplimiento
Pharmaceutical Technology 21 Edición Sudamérica 2025 - N º195 normativo, afirma Caterina Funaro, gerente del Centro de Competencia de IMA Active. La Industria 4.0, por ejemplo, está acelerando la adopción de maquinaria inteligente, sensores interconectados y sistemas de control basados en inteligencia artificial (IA), que permiten la monitorización en tiempo real y la toma de decisiones basada en datos. “El mantenimiento predictivo es una aplicación clave donde los equipos pueden automonitorear el desgaste y alertar a los operadores antes de que se produzca una avería, minimizando el tiempo de inactividad. Las fábricas inteligentes se están convirtiendo en una realidad, donde los datos recopilados de las máquinas optimizan las operaciones en tiempo real”, afirma Funaro. Mientras tanto, la sostenibilidad es un aspecto clave en la industria farmacéutica, ya que los fabricantes se enfrentan a la presión de adoptar equipos energéti - camente más eficientes que reduzcan su impacto am - biental, señala Funaro. "Esto incluye reducir el consumo de agua y energía, disminuir las emisiones y mejorar la gestión de residuos. Los componentes reciclables y reutilizables en lamaquinaria, así como el uso demateriales respetuosos con el medio ambiente, son cada vez más comunes", observa. Establecer la automatización para la ampliación A la hora de desarrollar un proceso de fabricación para nuevos bioterapéuticos, los ingenieros de procesos y, en general, los desarrolladores de fármacos pueden beneficiarse de la implementación de tecnologías au - tomatizadas en el proceso de fabricación - afirma John Hatzis, consultor global de la ind - siempre pienso en la transferencia de tecnología del desarrollo de procesos a la fabricación conforme a las BPM (buenas prácticas de fabricación), y es importante utilizar tecnologías de automatización que faciliten esa transición”. “Se trata de aprovechar los estándares de la industria desde el principio para evitar la necesidad de reproLAB. EDYAFE / BIOMIC
22 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2025 - N º195 gramar el sistema o volver a capacitar al personal cuando se aprueba la terapia”, explica Hatzis. “Si se adopta una plataforma de automatización que aplica estándares como ISA-101 e ISA-88 en las primeras etapas de la fabricación, se puede realizar una transición fluida de las operaciones a las BPM sin necesidad de una costosa capacitación del personal ni de rediseñar los sistemas automatizados. Es fundamental contar con funciones integradas en la plataforma que se puedan configurar fácilmente para cumplir con las normativas de integridad de datos cuando se necesiten”. Por ejemplo, señala Hatzis, un desarrollador que crea un repertorio de software de automatización para un equipo que no cuenta con funciones estándar podría necesitar una revisión significativa cuando llegue el momento de transferir tecnología a la fabricación clínica, donde la integridad de los datos cobra una importancia crucial. “Todos estos aspectos serán fundamentales para que la transferencia de tecnología sea fácil y eficiente de cara a la fabricación clínica o que cumpla con las BPM”, afirma. Nicolas Pivet, vicepresidente y director general de Capacidad de Fabricación y Soluciones Digitales de Cytiva, comparte la experiencia de la empresa en la colaboración con socios para desarrollar bioprocesos para nuevos bioterapéuti - cos. “Hemos observado que muchos de nuestros clientes utilizan un enfoque de plataforma para el desarrollo de procesos, lo cual es excelente para la velocidad, pero a veces no está optimizado para todo”, explica, señalando que fue esta brecha entre velocidad y optimización lo que impulsó a Cytiva a desarrollar una herramienta de simulación de software (GoSilico). “Esta herramienta ayuda a caracterizar y optimizar grandes conjuntos de resinas cromatográficas, por ejemplo, y ahorra mucho tiempo”, afirma Pivet. Pivet también incorpora la capa de auto - matización, que permite visualizar la información del equipo en conjunto. “Durante los últimos siete años - explica - hemos estado desarrollando una solución de automatización (Figurate), que consiste en una amplia gama de soluciones y bibliotecas de automatización, desde historiadores hasta sistemas de control con Unicorn [software de control], pasando por SCADA (control de supervisión y adquisición de datos) con Wonderware [plataforma de automatización] y sistemas de control distribuido (p. ej., DeltaV, PlantPax)”. El desarrollo de una biblioteca de automatización para los pasos de cultivo celular y purificación, y la mejora del control de los factores de proceso de la cromatografía (CPP), como el pH, el oxígeno y la temperatura, permite el procesamiento en paralelo, lo que facilita la ampliación del laboratorio a la producción, explica Pivet. Mientras tanto, la aplicación de la automatización a los pasos posteriores de cromatografía y filtración ayuda a op - timizar la purificación del producto, lo que mejora la pureza y el rendimiento. La mejora en PAT también ha sido clave en la implementación de la automatización en el bioprocesamiento, señala Pivet. “Hoy en día, se trata de tecnologías
LAB. FRASCA
24 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2025 - N º195 atípicas que se utilizan en la industria -por ejemplo, espectroscopía Raman con cromatografía y espectrometría demasaspara controlar la calidad del producto, pero estas soluciones han sido bastante engorrosas en la planta de fabricación, por lo que estamos trabajando en tecnologías nuevas e innovadoras, así como en simulaciones, para evitar la carga de los experimentos físicos”, afirma Pivet. Pivet también señala que las herramien - tas de desarrollo de procesos in silicoson revolucionarias. Por ejemplo, analiza el desarrollo de un escalador de biorreactores que utiliza capacidades de dinámica de fluidos computacional, lo que facilita la ampliación vertical o horizontal entre procesos. “Hemos demostrado que podemos ahorrar hasta un 50% del tiempo en la ejecución de estudios de optimización de caracterización, y también podemos lograr un rendimiento hasta cinco puntos superior. Sinceramente, creo que la automatización beneficia todo el flujo de trabajo, las operaciones, desde la producción de semilla hasta la cosecha de células y el procesamiento posterior, incluso el llenado/acabado”, explica. Además, la PAT mejora la monitorización en los momentos decisivos, donde los puntos de control críticos afectan la calidad, la seguridad y la eficacia de los fármacos, explica Pivet. La integración con los sistemas de ejecución de fabricación y los sistemas de gestión de información de laboratorio garantiza una visibilidad completa del proceso. Avanzando Las tecnologías de automatización, que incluyen PAT, son importantes ahora y serán cruciales para el avance de la industria. “Creo que, en el área de la tecnología analítica de procesos, la industria necesita avanzar con mayor rapidez. En cuanto a los sensores PAT, por ejemplo, está surgiendo una tecnología de detección mejorada. Y la medición de los CQA, por ejemplo, in lineu online , es realmente el santo grial de la industria biofarmacéutica en este momento, por lo que la industria necesita lograrla, pudiendomedir los CQA in liney ayudando con la liberación del fármaco en tiempo real, o en el momento oportuno”, afirma Pivet. “En definitiva, necesitamos una orques - tación de software para tomar todos esos datos de sensores, gestionarlos en tiempo real y, mediante el modelado de inteligencia artificial (IA)/ML, impulsar una verdadera optimización de ciclo cerrado del lote para obtener un lote prescriptivo, donde realmente se pueda intervenir en el lote antes de que sea demasiado tarde y maximizar su resultado. Así que ahí es hacia donde se dirige la industria”, concluye Pivet. Mientras tanto, Christopher observa que, a partir de la investigación realizada por el equipo de su empresa y de lo que se observa entre la base de clientes "la fabricación de productos biológicos a escala comercial totalmente automatizada aún no es común, pero la industria avanza rápidamente en esa dirección". También señala que los avances en robótica, IA y aprendizaje automático
25 Pharmaceutical Technology (ML) aceleran el progreso. "Sin embargo, existen numerosas dificultades, como el costo de implementación, el cumplimiento normativo, entre otras. Los expertos anticipan que las instalaciones de biofabricación totalmente automatizadas y sin intervención humana podrían convertirse en una realidad en los próximos cinco a diez años", añade Christopher. En la fabricación de productos farmacéuticos demoléculas pequeñas, las líneas de producción automatizadas minimizan el tiempo de inactividad, aumentan el rendimiento y permiten la fabricación continua. "La manipulación, el envasado y el pro - cesamiento automatizados de materiales reducen la necesidad de intervención humana, lo que se traduce en ciclos de producción más rápidos. En la fabricación continua, especialmente en productos farmacéuticos y químicos, la automatiza - ción permite procesos ininterrumpidos, lo que reduce la necesidad de manipulación manual de lotes y mejora la escalabilidad", afirma Funaro. “Amedida que la automatización avanza - añade Funaro - la fuerza laboral necesitará nuevas habilidades en análisis de datos, la operación robótica y la gestión de sistemas de IA. La capacitación de los empleados para trabajar con sistemas de automatización avanzados será fundamental” PT EDICIONES VR - AULA VIRTUAL
26 Edición Sudamérica 2025 - N º195 Pharmaceutical Technology Sistemas de administración de fármacos basados en nanopartículas orgánicas como alternativas a las nanopartículas lipídicas Abordar las dificultades que plantean la biodisponibilidad limitada de muchos API de moléculas pequeñas y la inestabilidad e incapacidad de los ácidos nucleicos para atravesar las membranas celulares se ha convertido en un objetivo importante en el desarrollo de fármacos. Cynthia A. Challener Este artículo fue publicado anteriormente en Pharmaceutical Technology USA Vol. 49 Nº3 (2025). Traducido por DMV International Traslations Cynthia A. Challener, PhD, es editora colaboradora de Pharmaceutical Technology ® Los exosomas, las nanopartículas poliméricas y las nanoestructuras de ADN ofrecen muchas ventajas potenciales.
PHARMAPANEL
28 Edición Sudamérica 2025 - N º195 Pharmaceutical Technology La mayor parte de los esfuerzos se han centrado en encontrar sistemas de administración que mejoren la estabilidad y la solubilidad, faciliten la entrada celular e, idealmente, permitan la focalización eficaz en células, tejidos u órganos específicos. Los sistemas de nanopartículas, con su pequeño tamaño, amplias áreas superficiales y funcionalidad ajustable, han atraído una atención considerable 1 . Los sistemas más destacados hasta la fecha han sido las nanopartículas lipídicas (LNP), que han demostrado ser efi - caces para la administración de ARN y ADN. Sin embargo, las LNP presentan sus propias limitaciones, lo que impulsa el interés en el desarrollo de otros sistemas de administración de nanopartículas, que incluyen alternativas tanto inorgánicas como orgánicas. Tres opciones orgánicas con potencial real son los exosomas, las nanopartículas poliméricas y las estructuras a nanoescala basadas en ADN. Limitaciones de las LNP Si bien las LNP son actualmente la solución preferida para la administración de ácidos nucleicos, existe un amplio margen para alternativas de mayor rendimiento, ya que las LNP enfrentan varias limitaciones que afectan su eficacia como sistemas de administración de fármacos, según Grant Boldt, director de operaciones de CPTx y gxstrands. Estos problemas incluyen una baja estabilidad, una capacidad de carga limitada para los fármacos, dificultades para ampliar el proceso de fabricación y la escasez de excipientes lipídicos aprobados disponibles para la formulación de LNP, señala Tom Tice, director sénior de marketing estratégico y técnico global para la administración parenteral de fármacos en Evonik Health Care. La inestabilidad de las LNP es motivo de especial preocupación. "Las LNP pueden ser potencialmente inestables durante el almacenamiento, lo que provoca fugas de fármacos", ob - serva Boldt. También están sujetas a una rápida eliminación de la circulación, lo que reduce su biodisponibilidad. Además, las LNP presentan dificultades para la administra - ción extrahepática, afirma Davide Zocco, director de desarro - llo de exosomas en Lonza.
Pharmaceutical Technology 29 Edición Sudamérica 2025 - N º195 Específicamente, las LNP inyectadas por vía intra - venosa se absorben principalmente en el hígado, con una exposición limitada a otros tejidos. “Si bien se han desarrollado nuevas sustancias químicas lipídicas para facilitar la administración extrahepática, aún no se han reportado datos clínicos (exitosos)”, afirma. Además, lo - grar un escape endosómico efectivo y una administración intracelular sigue siendo un desafío importante, lo que limita la liberación exitosa de la carga terapéutica en las células diana, añade Boldt. Otras dificultades destacadas por Zocco incluyen la ac - tivación limitada de la inmunidad de mucosas necesaria para la administración intranasal exitosa de vacunas, el riesgo de reacciones inmunogénicas no deseadas y la evidencia limitada de la capacidad de las LNP para administrar otros fármacos, como las proteínas. Tecnologías alternativas a nanoescala Las ventajas de los sistemas de administración a nanoescala han impulsado importantes esfuerzos para identificar otras formas de nanopartículas sin las limitaciones asociadas con las nanopartículas de baja densidad (LNP). La guía de la FDA 2 considera los nanomateriales, como las nanopartículas, como materiales con dimensiones dentro del rango nanométrico de aproximadamente 1 nma 100 nmo fuera del rango nanométrico (hasta <1000 nm) si presentan propiedades o fenómenos atribuibles a sus dimensiones, observa Tice. Se están investigando soluciones alternativas, tanto inorgánicas como orgánicas. Las principales tecnologías de nanopartículas inorgánicas incluyen las basadas en oro, óxido de hierro y nanopartículas de sílice mesoporosa, así como puntos cuánticos. Las opciones orgánicas incluyen vesículas extracelulares como exosomas; nanopartículas poliméricas como dendrímeros, poliplexos y polimerosomas; nanoestructuras de ADN; péptidos autoensamblables; y partículas similares a virus (VLP). MIFARINOX
30 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2025 - N º195 Si bien las nanopartículas poliméricas e inorgánicas son sintéticas, los exosomas son producidos por las células y su com - posición molecular varía según la fuente celular, según Zocco. Su potencial como vehículos de administración, añade Tice, se basa principalmente en su capacidad para imitar importantes interacciones y señalización celular. Los exosomas también, señala Boldt, aprovechan su origen natural y tropismo tisular para una administración dirigida y biocompatible. El origami de ADN y otras nanoestructuras de ADN, por su parte, proporcionan un control estructural preciso, programabilidad y multifuncionalidad para cargas terapéuticas avanzadas, afirma Boldt. Las nanopartículas poliméricas se en - cuentran, según Tice, entre las tecnologías orgánicas líderes con utilidad clínica demostrada. Las más destacadas son las basadas en polímeros que ya se utilizan como excipientes en formulaciones farmacéuticas, en particular los polímeros de poli(lactida-co-glicólido) bioabsorbibles y biocompatibles (polímeros LG) y los copolímeros de poli(etilenglicol) (PEG)/polímero LG (polímeros dibloque). Típicamente, las nanopartículas polimé - ricas están diseñadas para la focalización de fármacos y para ser absorbidas por células como las células T o el bazo para inmunoterapia, añade Tice. Además, pueden proporcionar una liberación inmediata o prolongada de sus principios activos. Los dendrímeros, con su arquitectura altamente ramificada, permiten una en - capsulación eficiente de fármacos y una liberación controlada, comenta Boldt. También señala que los péptidos autoen - samblables están ganando atención por su capacidad para formar nanoestructuras estables y versátiles, y las VLP son de interés porque imitan la eficiencia de la administración viral, evitando al mismo tiempo los riesgos infecciosos. "Estas tecnologías ofrecen propiedades únicas y complementarias, lo que permite soluciones a medida para aplicaciones terapéuticas específicas ymejora el poten - cial de una administración eficaz y dirigida de fármacos", concluye Boldt. Centrado en los exosomas Los exosomas, observa Zocco, son nano - partículas producidas naturalmente por las células para mantener la homeostasis celular (p. ej., la eliminación de moléculas) y comunicarse con otras células mediante transferencia de material o señalización mediada por receptores de superficie (mecanismo de contacto). “Como resultado -afirma- pueden aprovecharse para administrar fármacos a tejidos específicos a través de barreras biológicas y, dada su función fisiológica, con un menor riesgo de desencadenar reacciones inmunitarias adversas en comparación con otras nanopartículas orgánicas o inorgánicas”. Sin embargo, el desarrollo de exosomas como vehículos de administración de fármacos presenta algunas dificultades. Dada la alta heterogeneidad de los exosomas, los atributos críticos de calidad (CQA) de los fármacos basados en exosomas no están claramente definidos, y las empre - sas deben colaborar proactivamente con
Pharmaceutical Technology 31 Edición Sudamérica 2025 - N º195 los organismos reguladores para definir su camino hacia el desarrollo clínico y la comercialización, según Zocco. Además, el desarrollo de tecnologías analíticas para caracterizar fármacos basados en exosomas es un esfuerzo continuo (p. ej., análisis de partículas individuales), y hasta el momento no se ha adoptado una tecnología única para abordar los CQA. “En consecuencia -señala Zocco- los rangos de criterios de aceptación pueden variar según la tecnología elegida. Además, la mayoría de las tecnologías analíticas se han desarrollado para la caracterización de exosomas, y solo unas pocas admiten ensayos cualificados para el control de calidad en las buenas prácticas de fabricación (GMP)”. Según Zocco, también existe una falta de experiencia y de procesos escalables para la fabricación escalable de exosomas. Este problema se ve agravado por el hecho de que la mayoría de los desarrolladores establecen sus propios procesos de fabricación de exosomas utilizando fuentes celulares (y medios) específicas, y ninguna plataforma de fabricación de exosomas (ni fuente celular) ha gozado aún de amplia aceptación. Por último, a diferencia de las LNP, para las que se ha demostrado eficazmente la administración de ácidos nucleicos, la carga de exosomas con este tipo de fármaco ha resultado complicada. Si bien se ha demostrado la unión superficial con oligonucleótidos antisentido y ARN pequeños de interferencia, la carga luminal mediante electroporación u otros HYDRO SETEINT
32 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2025 - N º195 medios ha sido en granmedida infructuosa. Se requieren estrategias de ingeniería celular o tecnologías alternativas para la carga posproducción para avanzar en este campo, concluye Zocco. A pesar de los desafíos, los exosomas siguen siendo un sistema de administración de fármacos emocionante e innovador, según Zocco. “Si bien es probable que los exosomas no reemplacen a las LNP ni a otras nanopartículas en un futuro próximo, podrían ofrecer una alternativa válida a los desarrolladores dispuestos a superar los desafíos y beneficiarse de su capaci - dad natural para administrar moléculas diseñadas para mejorar la salud y tratar enfermedades”, concluye. El sistema de administración de fármacos EngX de Lonza, que logra la carga superficial y luminal de moléculas tera - péuticas en exosomas mediante la unión a las proteínas expresadas de inhibidor del receptor de prostaglandina F2 de la superfamilia de inmunoglobulinas EWI (glutamina-triptófano-isoleucina) y la proteína señal 1 unida a membrana, abundante en el cerebro, de la familia de proteínas sustrato de la C-quinasa rica en alanina miristoilada, respectivamente, es un ejemplo de tecnología de exosomas que se está investigando en ensayos clínicos. Otras compañías emplean enfoques similares con proteínas lanzadera de exosomas que median la carga activa en exosomas, según Zocco. "Con estos siste - mas, se ha demostrado la carga eficiente de proteínas grandes (p. ej., elementos de edición genética), ácidos nucleicos (p. ej., ARN mensajero) e incluso virus (p. ej., vectores virales adenoasociados)". Explorando nanopartículas poliméricas Las nanopartículas lipídicas pueden incluir liposomas (vesículas lipídicas que tienen al menos una bicapa lipídica con o sin lípido PEG) y vesículas lipídicas sin bicapa lipídica que comprendenmúltiples lípidos, que incluyen un lípido PEG y un lípido ionizable diseñado para transportar ARN mensajero. En comparación con estas nanopartículas lipídicas ligeras (LNP), las nanopartículas poliméricas LG, que presentan una amplia gama de propiedades ajustables y características de rendimiento, pueden satisfacer mejor las necesidades de las nuevas modalidades actuales, según Tice. El ajuste de polímeros LG incluye la manipulación del peso molecular del polímero, la relación láctido/glicólido para la adaptación de la hidrofobicidad y las estructuras de los grupos terminales, afirma Tice. Las nanopartículas fabricadas con polímeros PEG/LG, por su parte, tienen moléculas de PEG orientadas en sus su - perficies a las que se pueden unir diversas moléculas para aumentar las propiedades de focalización y/o los principios activos. En comparación con las LNP, las nanopartículas poliméricas LGpueden soportar mayores niveles de carga de fármaco y liberar fármacos durante períodos más prolongados, observa Tice. Además, no requieren autoensamblaje y pueden produ-
Pharmaceutical Technology 33 Edición Sudamérica 2025 - N º195 cirse mediante procesos más controlados y escalables, como la nanoencapsulación continua basada en emulsión. También son más sencillas que las nanopartículas poliméricas (LNP), ya que requieren un solo excipiente polimérico, y pueden liofilizarse y almacenarse a temperatura ambiente. Al igual que con otras tecnologías, el uso de nanopartículas poliméricas para la administración de fármacos presenta algunos desafíos. Tice señala que la encapsulación de fármacos hidrosolubles con alta eficiencia de encapsulación puede presentar dificultades. Sin embargo, la capacidad de ajuste de las nanopartículas poliméricas a menudo permite superar este problema modificando las propie - dades del polímero y desarrollando un proceso de fabricación adecuado y optimizado. También señala que los procesos óptimos amenudo ayudan a abordar cualquier desafío de ampliación, con tamaños de lote típicos para materiales de ensayos clínicos que oscilan entre 1 y 10 kg. La investigación en curso también está impulsando un mayor progreso en sistemas poliméricos diseñados para imitar la compatibilidad biológica y la complejidad de los mecanismos de acción terapéuti - cos, en particular aquellos que pueden servir como alternativas a los sistemas de administración de fármacos basados en lípidos, según Tice. “El objetivo es combinar las ventajas de rendimiento biológico de los sistemas basados en lípidos con las ventajas de proceso y fabricación de los sistemas de administración de fármacos basados en polímeros”, afirma. Una nueva solución: nanoestructuras basadas en ADN Una de las tecnologías de nanopartículas orgánicas más recientes en desarrollo implica el uso de nanoestructuras basadas en ADN, que, según Boldt, ofrecen claras ventajas para la administración de fármacos gracias a su alta programación y personalización. “Las nanopartículas basadas en ADN son biocompatibles, bioSABELLA S.R.L.
34 Edición Sudamérica 2025 - N º195 Pharmaceutical Technology degradables y permiten un control preciso del tamaño, la forma y la presentación de ligandos, lo que facilita una administración dirigida y eficiente”, afirma. Igualmente importante, las nanopartículas basadas en ADN pueden transportar múltiples cargas terapéuticas y demostrar una mejor absorción celular y capacidad de escape endosómico, según Boldt. De hecho, las nanoestructuras de ADN proporcionan un control estructural y una multifuncionalidad superiores en comparación con otras opciones orgánicas, lo que ofrece una mayor adaptabilidad para necesidades terapéuticas complejas, añade. “Además, en comparación con otras alternativas, presentan una inmunogenicidadmuy baja y puedenmodificarse químicamente fácilmente para la orientación o la fijación de la carga”, señala Boldt. Boldt concluye que, dada su alta biocompatibilidad, mínima toxicidad y biodegradabilidad, los sistemas basados en ADN representan una plataforma prometedora para la administración de medicamentos avanzados, personalizados y genéticos. En particular, CPTx cree que las nanoestructuras de ADN están en una posición ideal para servir como una solución versátil y eficaz de última generación en medicina genética. Dada la naturaleza incipiente de esta tecnología, los sistemas de administración de nanopartículas basados en ADN no solo ofrecen interesantes oportunidades de innovación y progreso, sino que también presentan numerosos obstáculos para el desarrollo comercial, que requieren experiencia especializada en la fabricación y manipulación de ADN, así como en el desarrollo de fármacos en general. Por ejemplo, Boldt señala que la degradación de las nucleasas en fluidos biológicos y su rápida eliminación de la circulación presentan desafíos iniciales que se están abordando con los avances continuos en técnicas de estabilización y estrategias de administración. Los esfuerzos en curso para desarrollar una captación celular mejorada y superar el atrapamiento endosómico también están demostrando ser prometedores. EDICIONES VR - PHARMACEUTICAL
Pharmaceutical Technology 35 Edición Sudamérica 2025 - N º195 Mientras tanto, los posibles problemas de inmunogenicidad se están superando mediante enfoques de diseño sofistica - dos, lo que garantiza un uso terapéutico más seguro. La validación regulatoria también es un paso necesario, pero representa una oportunidad para establecer estándares sólidos que facilitarán una adopción más amplia en toda la industria, según Boldt. “Al superar estos desafíos, se puede aprovechar al máximo el inmenso potencial de las nanopartículas basadas en ADN como plataforma transformadora para la administración de fármacos, abriendo la puerta a tratamientos médicos más pre - cisos, eficaces y personalizados”, afirma Boldt. CPTx es una de las pocas empresas a la vanguardia del desarrollo de fármacos basados en nanopartículas de ADN y trabaja para alcanzar su máximo potencial. La empresa se centra inicialmente en el desarrollo de nanoestructuras de ADN para la administración dirigida de genes propios a tipos específicos de células y tejidos. “Nuestro innovador enfoque aprovecha la administración de genes como vectores de ADNmonocatenario (ssDNA), lo que ofrece una inmunogenicidad notablemente baja y permite la posibilidad de dosis repetidas, un gran avance para aplicaciones como las terapias in vivocon receptores de antígenos quiméricos de células T”, explica Boldt. Según Boldt, ya se han establecido las tecnologías patentadas necesarias para lograr una ampliación exitosa y cumplir con los rigurosos requisitos regulatorios para terapias clínicas y comerciales. En particular, los procesos de CPTx para la producción de cadenas de ADN monocatenario (ssDNA) y estructuras de ADN a nanoescala para aplicaciones de administración de fármacos permiten una fabricación eficiente y económicamente viable a las grandes escalas necesarias para satisfacer la demanda de diversas necesidades médicas de alto impacto aún no cubiertas. También se han desarrolla - do métodos analíticos avanzados para garantizar la seguridad, la eficacia y el cumplimiento normativo durante todo el proceso regulatorio y abordar los desafíos asociados con la introducción de nuevas modalidades. Grandes expectativas para las tecnologías de administración orgánica a escala nanométrica A corto plazo, se prevé que las LNP se mantengan como la opción preferida para la administración de fármacos mediante nanopartículas. Las propiedades únicas de sistemas alternativos, como los exosomas, las nanopartículas poliméricas y las estructuras a nanoescala basadas en ADN, ofrecen el potencial de un rendimiento superior al de las LNP para numerosos fármacos y aplicaciones terapéuticas, como el cáncer, las enfermedades autoinmunes e infecciosas, las enfermedades inflamato - rias y los trastornos genéticos 1 PT Referencias 1. Rumiana Tenchov. Nano-sized Drug Delivery Systems Can Treat Cancer, HIV, and More. Chemical Abstracts Service Insights, August 30, 2024. 2. FDA. Guidance for Industry: Drug Products, Including Biological Products, that Contain Nanomaterials (Rockville, MD, Nov. 2022).
36 Edición Sudamérica 2025 - N º195 Pharmaceutical Technology Superar los desafíos de la ampliación de escala en biosimilares Se prevé que la demanda de biosimila - res se expanda a una tasa de crecimiento anual compuesta de casi el 18%, desde 9.400 millones de dólares en 2023 hasta 66.900 millones de dólares en 2028 1 . Este sólido crecimiento refleja tantomayo - res tasas de aceptación y adopción como un creciente número de aprobaciones en múltiples regiones. La consistencia y solidez del proceso, la excelencia analítica y el cumplimiento normativo son esenciales en la ampliación de escala de los biosimilares. Cynthia A. Challener Este artículo fue publicado anteriormente en Pharmaceutical Technology USA Vol. 48 Nº11 (2024). Traducido por DMV International Traslations Cynthia A. Challener , PhD, es editora colaboradora de Pharmaceutical Technology ®
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