Las nuevas tecnologías hacen posible formar, a partir de formulaciones extrudidas, microgránulos de menos de 1 mm con una distribución de las partículas por tamaño más estrecha. Estos microgránulos permiten fabricar comprimidos o cápsulas directamente sin necesidad de moler.

En la fabricación de medicamentos (ingredientes farmacéuticos activos, API -por sus siglas en inglés-) en forma de dispersiones sólidas, se continúan utilizando sobre todo procedimientos por lotes en los que los principios activos y los excipientes se mezclan sin disolventes, únicamente haciendo uso del cizallamiento. Este procedimiento de mezcla, comúnmente utilizado para formulaciones poco solubles en agua, y las etapas de procesamiento que le siguen, se caracterizan por una serie de desventajas. En primer lugar, afectan a la relativamente baja solubilidad del principio activo en el excipiente y, con ello, a la biodisponibilidad en el cuerpo humano.

Cabe mencionar, además, la cantidad de trabajo necesario para hacer pasar el producto por las distintas estaciones independientes, así como las numerosas medidas de seguridad que deben tomarse con el fin de evitar la contaminación del fármaco, por un lado, y la del entorno de producción y el personal, por otro. Dicha contaminación puede derivar del modo de transporte abierto utilizado. Asimismo, el producto resultante presenta inevitablemente poca homogeneidad y una forma irregular de las partículas, lo cual se deriva de la naturaleza misma del proceso mecánico de mezcla. Estas características comprometen las propiedades reológicas y la escalabilidad del producto. Finalmente, las propiedades también podrían variar de un lote a lote, lo cual aumenta el coste en los controles de calidad.

Los procesos continuos reducen gastos y riesgos

Actualmente, los procedimientos por lotes convencionales están siendo sustituidos en toda la industria química por los procesos de producción continuos (en inglés: Continuous Manufacturing, CM), gracias a la significativa reducción de esfuerzos, riesgos y costes que estos suponen. Especialmente en la producción farmacológica, la extrusión continua por fusión en caliente (en inglés: Hot Melt Extrusion, HME) se utiliza cada vez más por la gran eficiencia que aporta en la disolución de sustancias activas en dispersiones sólidas.

La fabricación se realiza de forma continua y siempre con una composición permanente en un sistema cerrado que arroja la formulación como producto final, sin que haya entrado en contacto previamente con el ambiente. Esto disminuye los riesgos cuando se manipulan medicamentos altamente peligrosos. El fármaco queda sumamente disperso, mezclado de forma homogénea y dentro de la matriz.

El procedimiento de base procede de la industria plástica. Por lo general, se emplea una extrusora de doble husillo, que destaca por su gran capacidad de mezcla. La extrusora se alimenta con los excipientes -como derivados de la celulosa o alcohol polivinílico (PVA)- y el API. Los componentes de la formulación se calientan hasta derretir el material excipiente, al tiempo que se dispersan y se mezclan con intensidad. Al final del último elemento específicamente seleccionado de la extrusora, la formulación es una mezcla perfectamente preparada de forma homogénea que fluye continuamente con una composición constante. Desde aquí, y sin entrar en contacto con el ambiente, la mezcla se prensa con cuidado y con flujo uniforme con la ayuda de una bomba de engranajes a través de un disco perforado.

Se utilizan discos con una única perforación o con un número reducido de éstas para formar hilos que, seguidamente, pasarán a enfriarse. Entre las aplicaciones de estos hilos se incluye la fabricación de implantes liberadores de principio activo, anillos vaginales anticonceptivos o filamentos para impresoras 3D; un innovador procedimiento para la fabricación de comprimidos con cantidades personalizadas de principio activo para cubrir las necesidades de cada paciente en el marco de la tendencia hacia la medicina personalizada.

Gránulos a partir de la mezcla o del hilo

Para la fabricación de gránulos, la industria farmacéutica emplea desde hace aproximadamente un lustro dos procedimientos igualmente acreditados. Mediante el primer procedimiento, la mezcla se secciona directamente en la superficie del disco (esferización por fusión), en cuyo caso el disco cuenta con una cantidad determinada de perforaciones; o bien, la mezcla se introduce en forma de hilos independientes en un granulador (peletización en seco) tras pasar por una sección refrigerante. En ambos casos, la forma de los gránulos o los pellets viene determinada por los parámetros de corte.

Sin embargo, ambos procedimientos entrañan los mismos problemas al emplear la tecnología convencional. Los gránulos fabricados de este modo cuentan con varios milímetros de diámetro, por lo que antes de la producción de comprimidos deben molerse en un procedimiento aparte para obtener partículas de tamaño reducido. Esto supone el riesgo de contaminación y la pérdida inevitable de material. Con el fin de suprimir estos inconvenientes, se han desarrollado dos métodos de peletización de modo que, ahora, los microgránulos pueden producirse directamente en formas esféricas y alargadas. Estas formas se caracterizan por su diámetro inferior a 1 mm, lo cual evita la implementación de costosos procedimientos adicionales y los residuos que estos generan antes de la fabricación de comprimidos o de cápsulas. Los microgránulos cuentan con una alta densidad aparente y presentan propiedades reológicas óptimas para la producción directa de cápsulas o de comprimidos. Asimismo, el tamaño reducido de estos microgránulos ofrece la posibilidad de realizar formulaciones mucho más precisas que las obtenidas hasta ahora y, con ello, formas farmacéuticas mejoradas.

El sistema que sigue a la extrusora es una bomba de engranajes directamente acoplada a la salida de la máquina. En función del procedimiento, existen dos sistemas especiales optimizados para la esferización, uno por fusión y el otro por corte en seco. Mientras que el primer modelo se encuentra acoplado directamente a la bomba, en el segundo modelo, primero se ensambla un cabezal de eyección seguido de una cinta transportadora -ambos con sistema de filtración de partículas- que conduce los hilos hasta el granulador de corte en seco. Desde ambos sistemas, los microgránulos pasan directamente a la máquina de llenado de cápsulas o la prensa de comprimidos.

Las ventajas de la esferización por fusión dependen de los requisitos de la labor a acometer. De este modo, el sistema cerrado ofrece una alta protección para el producto y el entorno, permite el procesamiento de formulaciones blandas y mezclas hidrosolubles de principio activo y excipiente, al tiempo que las óptimas propiedades reológicas que con él se consiguen facilitan la fabricación de comprimidos MUPS (Multiple Unit Pellet System).

Fuente: Christian Makert, director Pharma & Food Systems de Maag Automatik GmbH para Interempresas