Los bucles y los pliegues de la cadena del ácido ribonucleico (ARN) que componen el genoma del coronavirus son estructuras complejas. Sin embargo, la científica Amanda Hargrove, profesora de química de la Universidad de Duke, en los Estados Unidos, identificó compuestos químicos que pueden adherirse a esas estructuras tridimensionales y bloquear la capacidad de replicación del virus.

El estudio fue publicado en la revista especializada Science Advances, en donde la científica explicó cómo las complejas formas que adopta el ARN al plegarse sobre sí mismo podrían contener una potencial terapia contra el COVID-19. “Estas son las primeras moléculas con actividad antiviral que se dirigen específicamente al ARN del virus, por lo que se trata de un mecanismo totalmente nuevo en ese sentido”, afirmó Hargrove.

Para infectar a las células humanas, el coronavirus debe entrar, entregar sus instrucciones genéticas en forma de ARN y secuestrar la maquinaria molecular del cuerpo para construir nuevas copias de sí mismo. La célula infectada se convierte en una fábrica de virus, leyendo las 30.000 “letras” de nucleótidos del código genético del virus y produciendo las proteínas que necesita para replicarse y propagarse. La mayoría de los antivirales contra el COVID-19 actúan al unirse a esas proteínas. En este grupo se incluyen el remdesivir, el molnupiravir y el paxlovid, que han sido aprobados por la autoridad regulatoria de fármacos de los Estados Unidos, la FDA o que están en vías de serlo.

Pero la doctora Hargrove y sus colegas, han adoptado un enfoque diferente. Han identificado las primeras moléculas que apuntan al propio genoma viral y no sólo a la secuencia lineal de A, C, G y U, sino a las complejas estructuras tridimensionales en las que se pliega la cadena de ARN.

Cuando los primeros indicios de la pandemia empezaron a aparecer en los primeros meses de 2020, el equipo formado por Hargrove, Blanton Tolbert, de la Universidad Case Western Reserve, y Gary Brewer y Mei-Ling Li, de la Universidad Rutgers, ya estaba investigando posibles fármacos candidatos para combatir otro virus de ARN: el enterovirus 71. Este virus produce una enfermedad de manos, pies y boca en los niños.

Habían identificado una clase de pequeñas moléculas denominadas amiloridas que pueden unirse a los pliegues en forma de horquilla del material genético del virus y dificultar su replicación. Para ver si los mismos compuestos podían funcionar también contra los coronavirus, el equipo de investigadores primero probó 23 moléculas basadas en amiloridas contra otro coronavirus mucho menos mortal, responsable de muchos resfriados comunes.

Identificaron tres compuestos y los agregaron a células de mono infectadas. Observaron que reducían la cantidad de virus a las 24 horas de la infección sin causar daños colaterales a sus células huésped. También mostraron mayores efectos a dosis más altas. Los investigadores obtuvieron resultados similares cuando probaron las moléculas en células infectadas con SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19.

Otros trabajos demostraron que las moléculas detenían la acumulación del virus al unirse a un sitio en las primeras 800 letras del genoma viral. La mayor parte de este tramo de ARN no codifica las proteínas en sí, sino que impulsa su producción. La región se pliega sobre sí misma para formar múltiples protuberancias y estructuras en forma de horquilla.

Gracias a la modelización informática y a una técnica que se llama espectroscopia de resonancia magnética nuclear, los investigadores pudieron analizar estas estructuras de ARN en 3D y señalar dónde se unían los compuestos químicos. Todavía están tratando de averiguar exactamente cómo estos compuestos impiden que el virus se multiplique, una vez que se unen a su genoma.

Cuando se trata de utilizar el ARN como blanco farmacológico, Hargrove sostuvo que “ese campo está todavía en sus primeras etapas”. Una razón es que las estructuras del ARN son inestables. Rebotan mucho más que sus homólogas proteicas. Esto dificulta el diseño de moléculas que puedan interactuar con ellas de forma específica. “El bolsillo de unión que se busca puede no estar presente la mayor parte del tiempo”, dijo Hargrove. Además, el 85% del ARN de una célula infectada no pertenece al virus, sino a los ribosomas -partículas celulares formadas por ARN y proteínas- de su huésped humano. “Hay un mar de competencia”, agregó.

El primer fármaco de molécula pequeña que actúa al unirse directamente al ARN no ribosómico, en lugar de a las proteínas, ya fue aprobado por la FDA. Sirve para tratar a personas con una enfermedad devastadora llamada atrofia muscular espinal. “Así que, aunque hay muchos retos, no es imposible”, expresó Hargrove. Ahora, los investigadores tienen una patente pendiente sobre su método. Quieren modificar los compuestos para hacerlos más potentes, y luego probarlos en ratones “para ver si esto podría ser un candidato a fármaco viable”, dijo Hargrove.

Los investigadores determinaron que los bucles y protuberancias de ARN que identificaron han permanecido esencialmente inalterados por la evolución a través de coronavirus relacionados en murciélagos, ratas y humanos, incluyendo los que causaron los brotes de SARS en 2002 y MERS en 2012. Eso significa que su método podría ser capaz de combatir a diferentes coronavirus. “Está claro que sería valioso tener más antivirales, de modo que cuando llegue la próxima pandemia estemos mejor preparados. Tener más medicamentos a mano tendría otro beneficio: combatir la resistencia. Los virus mutan con el tiempo. Ser capaz de combinar fármacos con diferentes mecanismos de acción haría menos probable que el virus pudiera desarrollar resistencia a todos ellos simultáneamente y se volviera imposible de tratar, dijo Hargrove. “Esta es una nueva forma de pensar en los antivirales para los virus de ARN”, concluyó.

Fuente: Infobae