Pharmaceutical Technology Ed. 163

42 Edición Sudamérica 2020 - N º163 Pharmaceutical Techno logy Senopsys, tomados de 101 estudios de evaluación del sabor, se descubrió que la principal dificultad en el enmascara- miento del sabor era el amargor en un 75%, seguido de los aromáticos (10%) y la irritación del trigémino (8%). En los API que eran fundamentalmente insípi- dos, los desafíos fueron impulsados por atributos de los excipientes (3). “La razón por la cual estos datos son de importancia crítica es que las estrategias de formulación para mitigar el amargor, el mal olor, la irritación y la textura son fundamentalmente diferen- tes”, explica Tisi. “Como estos enfoques difieren, es importante identificar correctamente los atributos aversivos desde el principio”. Según Karry, predecir si los nuevos compuestos serán amargos o no es uno de los mayores desafíos. “Aunque es desconocido para la mayoría, no hay un conocimiento claro de qué enlaces químicos, grupos funcionales y com- puestos activan los receptores amargos en la lengua”, dice ella. “BitterDB, una base de datos con más de 1000 com- puestos amargos, está disponible para los formuladores (4). Los algoritmos de aprendizaje automático entrenados con estas moléculas ahora se usan para predecir el sabor amargo de nuevos compuestos. Esta herramienta permite a los formuladores pensar de manera proactiva sobre métodos para suprimir el sabor amargo e incluirlos en excipien- tes destinados a enmascarar el sabor”. Karry continúa especificando que, en su opinión, el segundo y más importante desafío en las formulaciones amargas es evitar la liberación de los fármacos en la boca. “La saliva humana tiene un rango de pH entre 6,2 y 7,6”, afirma. “Los enfoques de enmascaramiento del sabor más eficaces emplean polímeros insolubles que crean una barrera que limita la penetración del agua, la solubi- lización del fármaco y, en consecuencia, la difusión del fármaco a la superficie, de modo que los receptores de la lengua amarga no se activan y se evita una reacción de aversión”. Sin embargo, limitar la liberación de fármacos en la boca conlleva otras dificultades. Los polímeros más eficaces para enmascarar el sabor son insolubles a pH > 5 pero se disolverán inmediata- mente en ácidos estomacales, explica Karry. “Una consideración con el uso de tales excipientes es que la formulación debe permitir la solubilización completa del polímero en el estómago incluso con tiempos de residencia gástricos más cortos (1 hora) o cuando el paciente ha ingerido alimentos (pH 4,2–5,8)”, dice ella. “Se debe prestar especial atención a los comprimidos basados en sistemas de pellets de unidades múltiples (MUPS), que muestran tiempos de vaciado gás- trico más rápidos debido a su pequeño tamaño y mayor área de superficie. Para éstos, el diámetro del gránulo y el aumento de peso del recubrimiento deben optimizarse con respecto a la so- lubilización del polímero y la velocidad de liberación del fármaco”. Comprender la magnitud de los de- safíos de enmascaramiento del sabor es de gran importancia para Tisi, quien especifica que, si bien en algunos casos puede ser posible superar los problemas de sabor con un enfoque de excipientes tradicionales (como edulcorantes, tam- pones o sabores), para otros ingredien- tes puede ser necesario “secuestrarlos” de los receptores de sabor para lograr la palatabilidad adecuada. “La información sobre la magnitud del desafío en cues- tión permitirá al formulador priorizar o eliminar ciertas formas farmacéuticas (por ejemplo, los desafíos de enmasca- ramiento del sabor más difíciles pueden no ser adecuados para una solución oral lista para usar)”, enfatiza. Considerando la población de pacientes Las poblaciones específicas de pacientes, como la pediátrica y la ge- riátrica, requieren enfoques de enmas- caramiento del gusto más complicados. “Para estos pacientes, se requieren formulaciones orales sabrosas para alcanzar un cumplimiento aceptable de la dosificación”, comenta Tisi. “En reconocimiento, las regulaciones en los Estados Unidos y la Unión Europea están estimulando la investigación sobre el desarrollo de medicamentos específi- camente rotulados para la dosificación pediátrica”. Los requisitos normativos y la orien- tación están presentes tanto en los EE. UU. como en la UE para ayudar a las empresas a desarrollar formas farma- céuticas adecuadas para la edad de los pacientes. Los ejemplos incluyen la Ley de Equidad de Investigación Pediátrica (PREA) en los EE.UU. (5) y el Reglamento Pediátrico de EMA (6). Estas exigencias generalmente conducen a formas far- macéuticas alternativas debido a las dificultades que encuentran los niños pequeños al tragar formas farma- céuticas sólidas orales tradicionales, confirma Tisi. “Sin embargo”, continúa, “los niños no son los únicos que sufren de dificul- tad para tragar, una condición conocida como disfagia. En los Estados Unidos, la disfagia afecta a 1 de cada 25 adultos anualmente, sin incluir los pacientes con ciertos trastornos neurológicos y degenerativos (7). En consecuencia, la deglución y la palatabilidad son deter- minantes importantes del cumplimiento de la dosificación para todas las edades y condiciones”. La dosis y el tamaño del comprimi- do son consideraciones importantes además de la palatabilidad al diseñar productos para grupos de pacientes tanto pediátricos como geriátricos, agrega Karry. “Los padres prefieren comprimidos más pequeños para sus hijos, pero los mini comprimidos pueden ser difíciles de manipular para pacien- tes geriátricos”, dice. “Para satisfacer ambos requisitos, un formulador puede optar por crear un comprimido pequeño con un diseño oscilante. En términos de palatabilidad, los niños prefieren medi- camentos con sabor, pero lo contrario es cierto para los pacientes mayores. En este caso, los polímeros para enmasca- rar el sabor pueden usarse para suprimir el amargor y lograr un medicamento insípido que también limita el abuso de fármaco por parte de los niños que ‘quieren más dulces’”. Estrategias de enmascaramiento Además de los métodos tradicionales de edulcorantes, sabores, tampones y agentes modificadores de la viscosidad y el pH que ayudan a evitar la disolución en la boca, existen otras tecnologías de enmascaramiento del sabor que pue- den ser usadas por los formuladores. “Existen otras tecnologías, como la formación de sales, los profármacos, la complejación, etc.”, explica Karry. “Además, el recubrimiento está ganando